Замечательная рамка на два фото к 1 сентября
Создать следующую миниатюру
1 фото
2 фото
 
Тип загрузки:
Скачать качественное изображение для печати на принтере или в фотоателье, размер при печати 15 x 11.2 см, без логотипа сайта, с разрешением 1772 x 1326 пикселей, 300 dpi
ПРЕМИУМ скачивание
Как скачать качественное ПРЕМИУМ изображение:
1. Кликните по кнопке «Оплата через: Интеркасса». Платежный сервис откроется на новой вкладке. Выберите удобный способ оплаты и действуйте согласно инструкциям.
2. Для получения пароля, сразу после проведения платежа, на странице оплаты нажмите кнопку «Перейти на сайт» или воспользуйтесь кнопкой «Я оплатил(а) и хочу получить пароль»
Пароль будет отправлен Вам по по e-mail.
3. С помощью одного пароля Вы можете скачать с сайта пять ПРЕМИУМ изображений в течение 12 месяцев.
4. Введите пароль и скачайте ПРЕМИУМ изображение без логотипа сайта, размер при печати 15 x 11.2 см, с разрешением 1772 x 1326 пикселей, 300 dpi
5. Если, у вас есть вопросы, пожалуйста, задайте их с помощью контактной формы, расположенной на странице
Х
Я оплатил(а) и хочу получить пароль
Скачать
ПРЕМИУМ изображение
Скачать бесплатно изображение для просмотра на экране монитора,
размер при печати 5.
1 x 3.8 см,
с логотипом сайта,
с разрешением 600 x 448 пикселей, 300 dpi
Обычное скачивание
Нажмите здесь, если обычное скачивание не началось автоматически.Оформите интересно свои любимые фотографии!
Любимое фото покажется еще более привлекательным, если поместить его в рамочку.
Рамки для фото,
на каждый день,
для событий,
праздничные,
времена года,
для влюбленных,
для родных и близких,
женские,
мужские,
детские,
школьные,
простые,
разные рамочки легко преобразят любой фотоснимок всего за пару минут. Порой достаточно 
С помощью нее вы легко можете передать близким людям свои чувства или теплые пожелания. Вы можете сказать: «Спасибо», «Скучаю», » Я сожалею» не говоря ни слова. Вы просто можете выразить заботу, или поделиться с друзьями своим настроением…
| 1. | Шаблоны рамок для школьных фотографий. Рамки для фотографий 1 сентября. |
| 2. | 8 авг 2010 … рамки школьные 1 сентября № 1 формат png размер архива 50.26 мб. |
| 3. | 27 сен 2011 … Скачивайте рамки для фото на тему 1 сентября! Вам останется только вставить фотографию вашего ребенка в рамку — и шедевр готов! |
| 4. | 27 сен 2011 … Скачивайте рамки для фото на тему 1 сентября! Вам останется только вставить фотографию вашего ребенка в рамку — и шедевр готов! |
5. | 27 сен 2007 … ссылка — рамки для фотографий. ссылка — рамочки для фотошопа. ссылка — скачать рамочки к |
| 6. | 1 сен 2011 … скачать бесплатно Школьные рамки для фото — 1 Сентября 2011 без регистрации без смс, нужный файл можно скачать быстро через … |
| 7. | 1. Разнообразные рамки, в том числе, рамки для дипломов и фотографий, так прочно вошли в нашу жизнь, что стали привычным и незаметным … |
| 8. | … 1 Сентября, вставить фото онлайн. Рамка со щенком 1 Сентября, вставить фото онлайн сделать oline. Необходимо выбрать действие для 1-го |
| 9. | 25 авг 2010 … Превосходные школьные рамки для Фотошопа к 1 Сентября рамки в PSD формате — многослойные 6 PNG, 5 PSD | разрешение . .. |
| 10. | Раздел Школьные рамки для фотографий включает большую коллекцию оригинальных и … Рамка для photoshop – 1 сентября ( Школьник) … |
Прекращение поддержки Skype для бизнеса Online — Microsoft Teams
- Чтение занимает 7 мин
-
- Применяется к:
- Microsoft Teams
В этой статье
В июле 2019 г. мы объявили, что Skype для бизнеса Online будет больше не работать 31 июля 2021 г., и клиентам будет предоставлен два года на планирование обновления до Microsoft Teams, основного приложения для общения и совместной работы в Microsoft 365.
Почему Skype для бизнеса online?Why is Skype for Business Online retiring?
С момента его появления Skype для бизнеса Online был ценным средством для миллионов людей по всему миру.Since its introduction, Skype for Business Online has been a valuable tool for millions of people around the world. Объединение мгновенных сообщений, звонков и видео в одном приложении Skype для бизнеса Online создало новые возможности для деловых связей.
Возможности Microsoft Teams выходят за рамки возможностей Skype для бизнеса Online.The capabilities of Microsoft Teams go beyond those of Skype for Business Online. Объединение чата, видео, звонков, совместной работы с документами и интеграции приложений с единым Teams позволяет работать с новостями.By combining chat, video, calling, document collaboration, and application integration into a single experience, Teams enables entirely news way of working. А постоянные инновации и разработки платформы Teams преимуществами для пользователей с более функциональными возможностями, гибкостью и безопасностью.And ongoing platform innovation and development means Teams users benefit from richer performance, functionality, flexibility, and security.
Teams — это не просто обновление Skype для бизнеса Online, но и эффективное средство, которое позволяет компаниям, учебным заведениям и организациям повысить гибкость и повысить эффективность ключевых процессов.Teams isn’t just an upgrade for Skype for Business Online, it’s a powerful tool that enables companies, schools, and organizations to become more agile and improve the efficiency of key workflows. Дополнительные информацию о потенциальных преимуществах Teams организации можно получить в документе Forrester Total Economic Impact™ Microsoft Teams.Learn more about the potential benefits of Teams for your organization in the Forrester white paper, The Total Economic Impact™ of Microsoft Teams.
Что это означает для Skype для бизнеса клиентов?What does this mean for Skype for Business customers?
После Skype для бизнеса 31 июля 2021 г. служба станет недоступна.After Skype for Business Online retires on July 31, 2021, the service will no longer be accessible. До этого момента текущее состояние Skype для бизнеса online не изменится.
Until then, current Skype for Business Online customers will experience no change in service. С 1 сентября 2019 г. все новые клиенты Microsoft 365 были непосредственно в Teams чата, собраний и звонков.As of September 1, 2019, all new Microsoft 365 customers have been onboarded directly to Teams for chat, meetings, and calling.
Время, необходимое для полного обновления до Teams, зависит от уникальных характеристик организации, включая количество пользователей, техническую сложность и внутреннюю адаптацию для изменения.The time needed to fully upgrade to Teams will vary based upon the unique characteristics of the organization, including number of users, technical complexity, and internal adaptability to change. Мы настоятельно рекомендуем начать обновление до Teams сегодня.We strongly recommend that you begin your upgrade to Teams today. После того как вы начнете обновление сегодня, у вас будет достаточно времени, чтобы завершить его до даты выхода на пенсию.By starting your upgrade today, you’ll have ample time to finish it prior to the retirement date.
Начиная с августа корпорация Майкрософт предоставит поддержку по обновлению, чтобы вы могли переместить всех остальных пользователей Skype для бизнеса Online в Teams.Beginning in August, Microsoft will provide an assisted upgrade process to help you move any remaining Skype for Business Online users to Teams Only.
Teams доступны в большинстве Microsoft 365 бизнес и Enterprise, а существующие средства лицензирования будут Teams.Teams is available in most Microsoft 365 Business and Enterprise plans, and your existing licensing investments carry forward to Teams. Возможности, являющиеся платными рабочими нагрузками Skype для бизнеса Online, останутся таковыми и в Teams.Capabilities that are premium workloads in Skype for Business Online today will continue to be premium workloads in Teams. Например, если вы приобрели автономный аудиоконференцию или в составе E5 с Skype для бизнеса, аудиоконференцию можно будет включить в Teams.For example, if you have purchased Audio Conferencing standalone or as part of E5 with Skype for Business, Audio Conferencing will be enabled in Teams.
На Skype и Skype для бизнеса Server не влияет отставку Skype для бизнеса Online.The Skype consumer service and Skype for Business Server are not affected by the retirement of Skype for Business Online.
Ознакомьтесь с задаваемой частью процесса обновления до Teams и Teams план развития.Read FAQs on the process of upgrading to Teams and the Teams capabilities roadmap.
Что корпорация Майкрософт делает, чтобы помочь клиентам перейти на Teams?What is Microsoft doing to help customers upgrade to Teams?
Мы настоятельно рекомендуем перейти с Skype для бизнеса Online на Teams сегодня.We strongly recommend that you begin your upgrade from Skype for Business Online to Teams today. После того как вы начнете обновление сегодня, у вас будет достаточно времени, чтобы завершить его до даты выхода на пенсию.By starting your upgrade today, you’ll have ample time to finish it prior to the retirement date.
Вы можете воспользоваться ресурсами, которые помогут вам спланировать развертывание Teams и обновление с Skype для бизнеса.
Take advantage of the resources available to help plan your Teams deployment and upgrade from Skype for Business:
Teams развертывания и обновления — бесплатное техническое руководство для ИТ-администраторов.Teams deployment and upgrade documentation – Free technical guidance for IT administrators.
Teams семинары по планированию обновления — бесплатные интерактивные семинары по планированию обновления, на которых вы получите рекомендации, рекомендации и ресурсы, которые помогут вам спланировать и внедрить обновление до Teams.Teams upgrade planning workshops – Free interactive upgrade planning workshops, where you’ll receive guidance, best practices and resources designed to help you plan and implement your upgrade to Teams.
Вспомогательные обновления с Skype для бизнеса Online до Microsoft Teams — автоматизированная программа, которая помогает вам в техническом этапе обновления Skype для бизнеса Online до Teams.Assisted upgrades from Skype for Business Online to Microsoft Teams – Automated program that assists you with the technical steps of upgrading Skype for Business Online users to Teams.
FastTrack для Microsoft 365 – Teams по развертыванию, доступной для планов, которые будут им доступны.FastTrack for Microsoft 365 – Teams deployment assistance available for qualifying plans.
Teams прямого обучения — бесплатные онлайн-учебные курсы, разработанные для того, чтобы ваша организация Teams.Teams live training – Free online training classes designed to get your organization up and running with Teams.
Teams Мяк Сегом — бесплатные веб-семинары для ИТ-специалистов и лиц, принимающих решения, которые делятся лучшими методиками для некоторых наиболее популярных и привлекательных сценариев в Teams.Teams Chalk Talks – Free online workshops for IT pros and decision makers sharing best practices for some of the most popular and compelling scenarios in Teams.
Партнеры Майкрософт — поставщики решений Майкрософт могут помочь вам использовать все преимущества Teams.Microsoft Partners – Microsoft solution providers can help you take full advantage of Teams.
Microsoft Teams блога — получите последние новости Teams, в которые будут в том или иной Teams новые функции, ресурсы по внедрению и использованию, а также интеграция с другими бизнес-приложениями для повышения производительности.Microsoft Teams blog – Get the latest Teams news covering new features, adoption and usage resources, Teams devices, and integration with other business productivity applications.
Если вы текущий клиент Skype для бизнеса Online, начните планирование обновления до Teams сегодня.If you’re a current Skype for Business Online customer, start planning your upgrade to Teams today. Мы рады, что вы одумаетесь в его мощных возможностях для общения и совместной работы, и мы стремимся помочь вам в этом.We’re excited for you to experience its powerful communication and collaboration capabilities, and we’re committed to helping along the way.
Что происходит после Skype для бизнеса online?What happens after Skype for Business Online retires?
Корпорация Майкрософт будет предоставлять поддержку обновления для пользователей Skype для бизнеса Online не в режиме Teams только после выхода на пенсию.
Microsoft will provide assisted upgrades for Skype for Business Online users not in Teams Only mode at retirement. Клиенты получат уведомления как в Центре администрирования Teams, так и в Центре сообщений Microsoft 365 за 90 дней до запланированной даты обновления, чтобы у них было время для технической и пользовательской подготовки.Customers will receive notifications in both the Teams admin center, and the Microsoft 365 Message Center, 90 days before their scheduled upgrade date to allow time for technical and user readiness.
После завершения обновления все пользователи будут работать в режиме только Teams сети.After the assisted upgrade is complete, all online users will be in Teams Only mode. Пользователи в Teams режиме только получают входящие чаты и звонки, а также планировать собрания в Teams.Users in Teams Only mode receive incoming chats and calls, and schedule meetings, in Teams. Пользователи в Teams режиме «Только» не смогут начинать чаты, звонки и планировать собрания в Skype для бизнеса Online.
Users in Teams Only mode will not be able to initiate chats or calls or schedule meetings in Skype for Business Online. Teams Только пользователи по-прежнему смогут присоединяться к собраниям Skype для бизнеса, запланированным пользователями, которые по-прежнему используют Skype для бизнеса Server.Teams Only users will still be able to join Skype for Business meetings scheduled by users still using Skype for Business Server.
Дополнительные сведения см. в этой Skype для бизнеса Online Microsoft Teams.For more information, see Assisted Upgrades from Skype for Business Online to Microsoft Teams.
Что могут ожидать организации с гибридной конфигурацией (Skype для бизнеса Online и локальной Skype для бизнеса Server) при Skype для бизнеса Online?What can organizations with hybrid configurations (Skype for Business Online and on-premises Skype for Business Server) expect when Skype for Business Online retires?
Гибридным клиентам с сетевыми и локальной конфигурациями потребуется обновить интернет-пользователей с Skype для бизнеса Online до Microsoft Teams до 31 июля 2021 г.
Hybrid customers with online and on-premises configurations will be required to upgrade online users from Skype for Business Online to Microsoft Teams by the July 31, 2021 retirement date.
Корпорация Майкрософт предоставит поддержку по обновлению, чтобы оставшиеся пользователи Skype для бизнеса Online Teams режиме только после даты выхода на пенсию.Microsoft will provide assisted upgrades to help upgrade remaining Skype for Business Online users to Teams Only mode after the retirement date.
Организации с гибридной конфигурацией могут продолжать Skype для бизнеса и Teams, пока не будут готовы перейти в Teams режиме.Organizations with a hybrid configuration can continue to use Skype for Business and Teams side-by-side until they’re ready to move to Teams Only mode. После даты Skype для бизнеса, когда пользователь Skype для бизнеса Server в облако, этот пользователь будет работать в режиме Teams только для пользователей.After the Skype for Business Online retirement date, when a Skype for Business Server user is moved to the cloud, that user will be in Teams Only mode.
Дополнительные сведения см. в статьях Сосуществование со Skype для бизнеса и Общие сведения о сосуществовании и взаимодействии Microsoft Teams и Skype для бизнеса.For more information, see Coexistence with Skype for Business and Understand Microsoft Teams and Skype for Business coexistence and interoperability.
Skype для бизнеса Интерактивное время выхода на пенсию: faqsSkype for Business Online retirement FAQs
Будут ли клиенты на всех облаках обновимся с помощью Майкрософт после выхода из Skype для бизнеса Online?Will customers in all clouds be subject to Microsoft-assisted upgrades at the retirement of Skype for Business Online?
Некоторые облачные среды, такие как GCC High, DoD, 21Vianet и Microsoft Cloud в Германии, требуют уникальных обновлений и не будут включены в обновление до Teams при Skype для бизнеса Online.Some cloud environments, such as GCC High, DoD, 21Vianet, and Microsoft Cloud Germany require unique upgrade experiences and won’t be included in the Microsoft-assisted upgrades to Teams at the retirement of Skype for Business Online.
Смогут ли текущие пользователи Skype для бизнеса Online добавлять новые рабочие места в свой клиент?Will current Skype for Business Online customers be able to add new seats to their tenant?
Клиенты Skype для бизнеса Online могут добавить новые места в свой клиент с пониманием того, что им потребуется обновить этих пользователей до Microsoft Teams до выхода из Skype для бизнеса Online от 31 июля 2021 г.Current Skype for Business Online customers may add new seats to their tenant with the understanding they will need to upgrade these users to Microsoft Teams prior to the July 31, 2021 retirement of Skype for Business Online.
Что произойдет со Skype для бизнеса Server?What is the future of Skype for Business Server?
Мы понимаем, что некоторым пользователям или регионам Skype для бизнеса Server использовать новые возможности в связи с их требованиями.We recognize customers may need to use Skype for Business Server for some users or geographies due to their requirements.
В таких случаях мы рекомендуем организациям установить Teams в дополнение к Skype для бизнеса Server, чтобы получить новые возможности командной работы.In these instances, we encourage organizations to adopt Teams along with Skype for Business Server to drive teamwork and collaboration. Последняя версия Skype для бизнеса Server 2019 выпущена в октябре 2018 г., а основная фаза поддержки запланирована на 9 января 2024 г.The latest version of Skype for Business Server 2019 was released in October 2018 with Mainstream Support planned through January 9, 2024.
Что это означает для Skype потребителей?What does this mean for the Skype consumer service?
Отставку Skype для бизнеса Online не повлияет на Skype потребителей.The retirement of Skype for Business Online will not impact the Skype consumer service.
Что это означает для существующих Microsoft 365 клиентов?What does this mean for existing Microsoft 365 customers?
Мы создали набор основных возможностей Skype для бизнеса Online, а Teams новые и новые функции голосовой и видеосвязи, а также собраний.
We’ve brought the key set of Skype for Business Online capabilities into Teams along with new and innovative functionality for voice, video, and meetings. Мы рекомендуем всем клиентам Microsoft 365 начать использовать Teams как независимо, так и Skype для бизнеса Online или Skype для бизнеса Server.We encourage all Microsoft 365 customers to start using Teams today, independently or side-by-side Skype for Business Online and/or Skype for Business Server.
Продолжите ли вы улучшать Skype для бизнеса Online?Will you continue to invest in improving Skype for Business Online?
Мы планируем поддерживать Skype для бизнеса Online до 31 июля 2021 г.We plan to support Skype for Business Online through the July 31, 2021 retirement date. Однако замена Microsoft Teams Skype для бизнеса Online в качестве основного коммуникационного решения для Microsoft 365 по-прежнему будет оставаться в фокусе на разработке и инновации.However, with Microsoft Teams replacing Skype for Business Online as the core communications solution for Microsoft 365, it will continue to be where ongoing development and innovation is focused.
Клиентам, которые ищут новейшие функции и производительность, рекомендуется перейти на Microsoft Teams.Customers seeking the latest functionality and performance are encouraged to upgrade to Microsoft Teams.
Как получить Teams лицензий для моей организации?How can I get Teams licenses for my organization?
Teams доступно во многих Microsoft 365 наборов.Teams is available in many of the Microsoft 365 suites. Возможности, являющиеся платными рабочими нагрузками Skype для бизнеса Online, останутся таковыми и в Teams.Capabilities that are premium workloads in Skype for Business Online today will continue to be premium workloads in Teams. Сделанные клиентами приобретения по лицензиям переносятся в Teams.Existing licensing investments made by customers carry forward to Teams. Например, если клиент приобрел вместе со Skype для бизнеса компонент аудиоконференций (отдельный или в составе подписки E5), он сохранит доступ к аудиоконференциям и в Teams.
For example, if a customer has purchased Audio Conferencing standalone or as part of E5 with Skype for Business, Audio Conferencing will be enabled in Teams as it’s available today.
Как отключение службы Skype для бизнеса Online повлияет на организации с гибридной конфигурацией Skype для бизнеса подключения к локальной телефонной сети общего перейти на телефонная система телефонной сети?How will the retirement of Skype for Business Online affect organizations with hybrid Skype for Business configurations for on-premises Public Switched Telephone Network (PSTN) connectivity and online Phone System capabilities?
В некоторых организациях пользователи разделены между локальной сетью для подключения к STN и веб-службой для телефонная система возможностей.Some organizations have split users between homed on-premises for PSTN connectivity and homed online for Phone System capabilities. После окончания доступа к Skype для бизнеса Online организациям потребуется обновить пользователей в Интернете до Microsoft Teams и подключить свою сетевую телефонную сеть к Teams прямой маршрутии.
Once access to Skype for Business Online ends, organizations will need to upgrade online users to Microsoft Teams and connect their on-premises telephony network to Teams through Direct Routing.
Клиентам с соответствующими подписками рекомендуется использовать FastTrack для получения помощи с адаптацией к Teams.Customers with eligible subscriptions are encouraged to engage with FastTrack for Teams onboarding assistance.
Что произойдет с клиентами со сторонними аудиоконферентами после Skype для бизнеса Online?What happens to customers with third-party audio conferencing (ACP) once Skype for Business Online is retired?
Мы считаем, что для клиентов, использующих Teams аудиоконференцию, лучше всего использовать наши службы аудиоконференций.We believe the best audio conferencing experience for customers using Teams is through our Audio Conferencing services. По этой причине у нас нет планов по поддержке сторонних поставщиков аудиоконференций в Teams.For this reason, we don’t have plans to support third-party audio conferencing providers in Teams. Поддержка интеграции сторонних поставщиков аудиоконференций в Skype для бизнеса Online закончится 31 июля 2021 г. вместе с Skype для бизнеса Online.Support for the integration of third-party party audio conferencing providers in Skype for Business Online will end on July 31, 2021, along with Skype for Business Online.
Прекратится ли поддержка трансляций собраний Skype одновременно со Skype для бизнеса Online?Is Skype Meeting Broadcast going to retire at the same time as Skype for Business Online?
Да.Yes. Teams Live Events — это решение для последователя Skype трансляции собраний.Teams Live Events is the successor solution to Skype Meeting Broadcast.
Сделать бесплатно метрику, детский постер достижений с помощью онлайн-сервиса БАМБИНИК
Бесплатный плакат достижений!? Постер-метрика для детей онлайн за 30 секунд!?
Всё это сервис БАМБИНИК ПОСТЕР
Красочный постер для детской комнаты с индивидуальным дизайном и персональными данными ребёнка — это прекрасный элемент декора и отличный подарок на любой случай. Миллионы мам по всему миру заказывают дорогие дизайнерские постеры для своих детей, теперь вы можете сделать это абсолютно бесплатно! Выберите дизайн на свой вкус, впишите имя и дополнительную информацию о достижениях ребенка, распечатайте на домашнем принтере или в копировальном центре… все! Пусть шедевр займет почетное место в детской.
Варианты использования:
-
Создайте памятный постер с метрикой рождения малыша: это станет великолепным напоминанием о трогательном дне появления нового члена семьи на свет! Поделитесь новостью в социальных сетях и распечатайте плакат в большом формате для украшения интерьера.
-
Сделайте за 2 минуты великолепный подарок знакомому ребенку на праздник или просто так — распечатайте, вставьте в рамку — и дарите с удовольствием! Восторг ребенка и его родителей обеспечен:)
-
В преддверии дня рождения ребенка, подготовьте постер с достижениями подросшего малыша и украсьте сладкий стол. Детский праздник сегодня не обходится без этой гордой детали торжества! Не забудьте рассказать в соцсетях подругам об этом радостном событии.
-
Детский плакат с достижениями (стенгазету) можно подарить любимым бабушкам и дедушкам, чтобы они всегда имели повод для гордости.
-
Выберите минималистичный дизайн именного постера для ребенка любого возраста и украсьте детскую просто так.
Мы постоянно трудимся над созданием новых дизайнов и будем рады услышать ваши отзывы и комментарии.
Приятного творчества!
| Фоторамка — Здравствуй, осень! Здравствуй, школа PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 121.7 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Hitfile.net | |
| Рамка для выпускников начальной школы — С выпускным 4-й класс PSD| 4961×3508 | 300 dpi | 118.3 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com | |
| Школьная детская рамка для фото — Здравствуй, школа PSD | 4961×3508 | 300 dpi | 115 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с hitfile.net | |
| Рамка для школьных фото к 1 сентября — В сентябре опять звонок позовет нас на урок PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 119 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с hitfile.net | |
| Школьная фоторамка — Год учебный на пороге и опять звенит звонок PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 116 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с hitfile.net | |
| Школьная фоторамка — С Днем знаний PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 106 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с hitfile.net | |
| Школьная фоторамка — Осень — начало учебного года PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 100 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с hitfile.net | |
| Рамка для фото школьников — Прозвенел звонок последний, год закончился учебный PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 117 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Школьная рамка — коллаж — Свою школу я люблю | |
| Рамка для школьных фото — Старались мы весь год не зря PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 108.7 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com | |
| Рамка для фото школьников — Год учебный пролетел, звонок последний прозвенел PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 104.4 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com Рамка для школьных фото – До свиданья, детство! Школа, до свиданья | |
| Рамка для школьных фото — Опять распахнулись приветливо школы PSD | 3508×4961 | 300 dpi | 113 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Школьный набор dvd — В сентябре опять звонок позовет нас на урок PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 128 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to | |
| Рамка для школьных фото — День знаний PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 110.3 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Школьная детская рамка для фото — Здравствуй, школа, здравствуй, класс | |
| Рамка для школьных фото — В сентябрьский день звенит звонок PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 117.2 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Школьная рамка для портретов к 1 сентября — Сегодня день знаний, день новых открытий | |
| Школьная фоторамка — Осень — начало учебного года PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 104 Mb Автор: lunar.elf Скачать с Turbobit Рамка для фото — 1 сентября | |
| Рамка для школьных фото — Отзвенели школьные звонки PSD | 5000х3750 | 300 dpi | 143 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to | |
| Школьная детская рамка для фото — Учительница первая моя PSD | 4961×3508 | 300 dpi | 106 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com Школьная рамка для фотошопа — С днем знаний | |
| Рамка для школьных фото — Родная школа PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 149 Mb Автор: lunar.elf Скачать с Turbobit | |
| Рамка для школьных фото — Школьная пора PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 121 Mb Автор: lunar.elf Скачать с Turbobit Школьная фоторамка — И снова звенит школьный звонок | |
| Школьная рамка — Сентябрь трубит каникулам отбой PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 133 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с hitfile.net Рамка — Год учебный на пороге и опять звенит звонок | |
| Школьная фоторамка — Осенним утром сентября я в школу поспешу PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 113 Mb Автор: lunar.elf Скачать с Turbobit | |
| Школьная рамка для фотошопа — С днем знаний PSD | 3525×5000 | 300 dpi | 126 Mb Автор: lunar.elf Скачать с Turbobit Школьная рамка для фото — Здравствуй, Первый класс | |
| Школьная праздничная рамка — На урок нас зовёт переливчатый звонок PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 136 Mb Автор: lunar.elf Скачать с Turbobit | |
| Школьная рамка для девочки — Здравствуй, первый класс PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 121 Mb Автор: lunar.elf Скачать с Turbobit | |
| Рамки для фото — Ах, эта школьная пора 2 PSD | 2858х4000 | 300 dpi | 101 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Фоторамки — До свиданья, детский сад! Здравствуй, здравствуй, школа! | |
| Школьная фоторамка — Закончились уроки, лето впереди PSD | 3267х4900 | 300 dpi | 120 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to | |
| Школьные рамочки для фото — С 1 сентября 2 PSD | 3000х4500 | 300dpi | 117 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Детские рамки — Потянулась детвора в школу с самого утра | |
| Школьные рамки для фото — Учебная пора 2 PSD | 2858х4000 | 300 dpi | 123 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Школьные фоторамки — Прозвенят звонки по всей стране | |
| Фоторамка — День знаний – главный праздник сентября PSD | 3570х5000 | 300 dpi | 122 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Рамка для школьных фото — С днем знаний! В добрый час | |
| Школьные рамочки для фото 2 PSD | 2500х3500 | 300dpi | 115 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Фоторамки школьные — Звонок последний прозвенел | |
| Школьные рамочки для фото 2 2 PSD | 3200х4480 | 300dpi | 128 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Яркие рамки для оформления школьных фотографий 2 PSD | 3930х5500 | 300 dpi | 153 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to | |
| Рамка для школьных фото — Прозвенели, пролетели наши школьные деньки PSD | 2858х4000 | 300 dpi | 113.6 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com | |
| Рамка для школьных фото — Раздается последний звонок PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 107.4 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com | |
| Рамка для школьных фото — До свиданья, детский сад! Здравствуй, школа! PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 121 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с hitfile.net | |
| Рамка для школьных фото к 1 сентября — Сегодня важный день для всех, кто к знаниям стремится PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 110 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с hitfile.net | |
| Детская фоторамка — Снова школа распахнула дверь PSD | 4961×3508 | 300 dpi | 105 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Школьная детская рамка для фото — Здравствуй, школа, здравствуй, класс | |
| Школьная рамка для оформления общей фотографии класса — Первый раз в первый класс PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 120 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com Школьная фоторамка для фото класса — Зовет на каникулы звонкий звонок | |
| Фоторамка для фото класса — И снова в школу мы идём PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 109.3 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с hitfile.net | |
| Школьная рамка для фото класса — Вот и учебного года начало PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 101 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Hitfile.net | |
| Фоторамка для выпускников — Быстро пролетели школьные годы PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 101 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com | |
| Школьная детская рамка для группового фото — Нам школа подарила целый мир PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 107.5 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to | |
| Школьная детская рамка — Вот и лето пролетело и учеба впереди PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 105.7 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Школьная рамка для фото класса — Девчонки, мальчишки по лесенке знаний шагайте смелей | |
| Школьная рамка для фото — В школу гордо мы шагаем PSD | 4961×3508 | 300 dpi | 100 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Школьная фоторамка — Родная школа | |
| Рамка для фото школьников — Школьные годы чудесные, как они быстро летят PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 136.6 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com Фоторамка для школьных фото — И снова звенит последний звонок | |
| Школьная рамка для фото класса — Самый лучший, самый дружный класс PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 112 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to | |
| Рамка для школьных фото к 1 сентября PSD | 4500х3000 | 300 dpi | 104 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с hitfile.net | |
| Школьная рамка для оформления общей фотографии класса — Листья осенние кружат над школой PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 110 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Рамка для школьных фото — Осень-начало учебного года | |
| Рамка для фото — Счастливый день, но чуть печальный твой день взросленья, выпускник PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 130 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com | |
| Школьная фоторамка для группового фото класса — Пусть легко решаются трудные задачи PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 101.2 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Школьная фоторамка для группового фото класса — Школа нас зовет к себе опять | |
| Рамка для фото школьников — На торжественной линейке PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 132 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to | |
| Школьная рамка — Школа, мы тебя не забудем никогда PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 132 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Рамка для школьных фото — Прозвенел уж последний звонок | |
| Детская рамка для школьных фото класса — Оценок желаем вам только отличных PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 100.5 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com Школьная рамка для фото класса — Нас зовет учебный класс | |
| Школьная рамка для фото класса — Школьных дней пришла пора в классах снова детвора PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 118 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Школьная детская рамка для группового фото класса — Пусть учеба с легкостью дается | |
| Фоторамка для школьных фото — Прозвенит звонок веселый PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 108.7 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to | |
| Рамка для школьных фото — Ты, школа, стала нам родная PSD | 5500х3890 | 300 dpi | 145 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to | |
| Школьная рамка для оформления общей фотографии класса — Окончена школа, открыты пути PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 111.5 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Рамка для группового выпускного фото — Перед тобой открыты все пути | |
| Школьная рамка для фото класса — Нам нашу школу не забыть PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 109 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Школьная рамка для оформления общей фотографии класса — Вот и промчались школьные годы | |
| Школьная рамка для оформления общей фотографии класса — Пролетели годы незаметно. До свиданья, школа навсегда PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 128.7 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Школьная рамка — Звонок звенит последний, вся школа во дворе, и весело, и радостно нарядной детворе | |
| Школьная рамка для фото класса — Мы, школа, тебя не забудем, в душе и в сердцах ты всегда PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 116 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com Детская школьная рамка для фото класса — Прозвенел последний звонок, вновь учебный год позади | |
| Рамка для фото школьников — Еще один пронесся школьный год PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 101 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Школьная рамка для фото класса — Нам школа подарила целый мир | |
| Школьная рамка для выпускных фото — Новые открытия впереди нас ждут PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 134.5 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com | |
| Школьная рамка для фото класса — Звонок последний прозвенел, оставив детство за спиной PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 136.8 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to | |
| Школьная рамка для фото класса — Пусть сбудутся ваши мечты и стремленья PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 128 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com | |
| Рамка для фото школьников — Звонок последний прозвучал сегодня PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 101.3 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com | |
| Рамка для фото школьников — Звонком последним нас школа провожает PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 107.8 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to | |
| Школьная рамка для фото класса — Прозвенит звонок прощальный PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 114.5 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com | |
| Школьная рамка для фото класса — Начинает год учебный В сентябре деньков отсчет PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 114.6 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Hitfile.net | |
| Рамка для фото выпускников — Чтоб решались любые задачи и мечты непременно сбылись PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 102 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com | |
| Рамка для выпускников — Пусть в лабиринтах взрослой жизни вам будет просто и легко PSD | 3508х4961 | 300 dpi | 126.7 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to | |
| Рамка для школьных фото – Нам нашу школу не забыть PSD | 300 dpi | 4961×3508 | 109.3 Мb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com | |
| Рамки для школьных фото – Окончена школа, ты выпускник 2 PSD | 300 dpi | 4961×3508 | 119.4 Мb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to | |
| Рамка для школьных выпускных фото – Впереди — взрослой жизни страницы PSD | 300 dpi | 4961×3508 | 114.7 Мb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com | |
| Школьные фоторамки выпускникам — Вы на пути больших открытий 2 PSD | 2500х3500 | 300 dpi | 113.6 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com | |
| Школьная выпускная виньетка и фоторамка для портретов — Сегодня мы выпускники PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 111.7 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to / Скачать с Unibytes.com | |
| Школьная рамка для поздравлений с Днем Учителя — Мы благодарны вам без меры за все тепло, терпение, труд PSD | 3000×4500 | 300 dpi | 113,73 Mb Автор: lunar.elf Скачать с turbo.to Школьная фоторамка с Днем Учителя — Учитель, труд твой кропотливый, с каким трудом еще сравнишь | |
| Поздравительная рамка для фото к Дню Учителя — Низкий поклон Вам за труд и терпенье PSD | 4961х3508 | 300 dpi | 125.6 Mb Автор: lunar.elf Скачать с Turbobit / Скачать с Hitfile |
Вторая мировая война (1939-1945) — РИА Новости, 02.03.2020
Первым крупным поражением вермахта явился разгром немецко-фашистских войск в Московской битве (1941-1942), в ходе которой был окончательно сорван фашистский «блицкриг», развеян миф о непобедимости вермахта.7 декабря 1941 года нападением на Перл-Харбор Япония развязала войну против США. 8 декабря США, Великобритания и ряд других государств объявили войну Японии. 11 декабря Германия и Италия объявили войну США. Вступление в войну США и Японии повлияло на соотношение сил, увеличило масштабы вооруженной борьбы.
В Северной Африке в ноябре 1941 года и в январе-июне 1942 года боевые действия велись с переменным успехом, затем вплоть до осени 1942 года наступило затишье. В Атлантике германские подводные лодки продолжали наносить большой урон флотам союзников (к осени 1942 года тоннаж потопленных судов, главным образом в Атлантике, составил свыше 14 миллионов тонн). На Тихом океане Япония в начале 1942 года оккупировала Малайзию, Индонезию, Филиппины, Бирму, нанесла крупное поражение английскому флоту в Сиамском заливе, англо-американо-голландскому флоту в Яванской операции и установила господство на море. Американские ВМС и ВВС, значительно усиленные к лету 1942 года, в морских сражениях в Коралловом море (7-8 мая) и у острова Мидуэй (июнь) нанесли поражение японскому флоту.
Третий период войны (19 ноября 1942 года — 31 декабря 1943 года) начался контрнаступлением советских войск, завершившимся разгромом 330-тысячной немецкой группировки в ходе Сталинградской битвы (17 июля 1942 — 2 февраля 1943), которая положила начало коренному перелому в Великой Отечественной войне и оказала большое влияние на дальнейший ход всей Второй мировой войны. Началось массовое изгнание врага с территории СССР. Курской битвой (1943) и выходом на Днепр был завершен коренной перелом в ходе Великой Отечественной войны. Битва за Днепр (1943) опрокинула расчеты противника на ведение затяжной войны.
В конце октября 1942 года, когда вермахт вел ожесточенные бои на советско-германском фронте, англо-американские войска активизировали военные действия в Северной Африке, проведя Эль-Аламейнскую операцию (1942) и Северо-Африканскую десантную операцию (1942). Весной 1943 года они провели Тунисскую операцию. В июле-августе 1943 года англо-американские войска, используя благоприятную обстановку (главные силы немецких войск участвовали в Курской битве), высадились на острове Сицилия и овладели им.
25 июля 1943 года фашистский режим в Италии рухнул, 3 сентября она заключила перемирие с союзниками. Выход Италии из войны положил начало распаду фашистского блока. 13 октября Италия объявила войну Германии. Немецко-фашистские войска оккупировали ее территорию. В сентябре союзники высадились в Италии, но не смогли сломить оборону немецких войск и в декабре приостановили активные действия. На Тихом океане и в Азии Япония стремилась удержать территории, захваченные в 1941-1942 годах, не ослабляя группировки у границ СССР. Союзники, начав осенью 1942 года наступление на Тихом океане, овладели островом Гуадалканал (февраль 1943 года), высадились на Новой Гвинее, освободили Алеутские острова.
Четвертый период войны (1 января 1944 года — 9 мая 1945 года) начался новым наступлением Красной Армии. В результате сокрушительных ударов советских войск немецко-фашистские захватчики были изгнаны из пределов Советского Союза. В ходе последующего наступления ВС СССР осуществили освободительную миссию в отношении стран Европы, сыграли при поддержке их народов решающую роль в освобождении Польши, Румынии, Чехословакии, Югославии, Болгарии, Венгрии, Австрии и других государств. Англо-американские войска высадились 6 июня 1944 года в Нормандии, открыв второй фронт, и начали наступление в Германии. В феврале состоялась Крымская (Ялтинская) конференция (1945) руководителей СССР, США, Великобритании, рассмотревшая вопросы послевоенного устройства мира и участия СССР в войне с Японией.
Зимой 1944-1945 годов на Западном фронте немецко-фашистские войска в ходе Арденнской операции нанесли поражение союзным войскам. Для облегчения положения союзников в Арденнах по их просьбе Красная Армия начала свое зимнее наступление раньше намеченного срока. Восстановив положение к концу января, союзные войска в ходе Маас-Рейнской операции (1945) форсировали реку Рейн, а в апреле провели Рурскую операцию (1945), закончившуюся окружением и пленением крупной группировки противника. В ходе Северо-Итальянской операции (1945) союзные войска, медленно продвигаясь на север, с помощью итальянских партизан в начале мая 1945 года полностью овладели Италией. На Тихоокеанском ТВД союзники проводили операции по разгрому японского флота, освободили ряд островов, оккупированные Японией, приблизились непосредственно к Японии и перерезали ее коммуникации со странами Юго-Восточной Азии.
В апреле-мае 1945 года советские ВС разгромили в Берлинской операции (1945) и Пражской операции (1945) последние группировки немецко-фашистских войск и встретились с войсками союзников. Война в Европе окончилась. 8 мая 1945 года Германия безоговорочно капитулировала. 9 мая 1945 года стал Днем Победы над фашисткой Германией.
Пятый период войны (9 мая — 2 сентября 1945 года)
На Берлинской (Потсдамской) конференции (1945) СССР подтвердил свое согласие вступить в войну с Японией. В политических целях США 6 и 9 августа 1945 года провели атомные бомбардировки Хиросимы и Нагасаки. 8 августа СССР объявил войну Японии и 9 августа начал военные действия. В ходе советско-японской войны (1945) советские войска, разгромив японскую Квантунскую армию, ликвидировали очаг агрессии на Дальнем Востоке, освободили Северо-Восточный Китай, Северную Корею, Сахалин и Курильские острова, ускорив тем самым окончание Второй мировой войны. 2 сентября Япония капитулировала. Вторая мировая война завершилась.
Вторая мировая война явилась крупнейшим военным столкновением в истории человечества. Она длилась 6 лет, в рядах ВС находились 110 миллионов человек. Во второй мировой войне погибло свыше 55 миллионов человек. Наибольшие жертвы понес Советский Союз, потерявший 27 миллионов человек. Ущерб от прямого уничтожения и разрушения материальных ценностей на территории СССР составил почти 41% всех стран-участниц войны.
Материал подготовлен на основе информации открытых источников
1 Знамя Труда. Смотреть бесплатно онлайн. 1 сентября 2017.
84′
ГО-О-О-О-О-О-О-О-О-О-О-ОЛ!!! 4:1!!! Данила ПРУЦЕВ!!!
Вдвоём в одного защитника вышли футболисты «Чертаново», Майрович сделал передачу на Пруцева, и тот первым касанием пробил мимо вратаря!
83′
Майрович явно пожадничал в чужой штрафной и решил бить сам — мяч пролетел над воротами. А ведь слева был свободный партнёр.
81′
Сарвели отправился отдыхать, а Пруцев вышел на поле.
80′
Майрович исполнил обводящий удар со средней дистанции — мяч попал в правую стойку!
79′
Не так много времени остаётся играть командам, а счёт первого тайма до сих пор держится на табло.
78′
Майрович вышел на поле вместо Глушенкова в составе «Чертаново».
77′
Жёлтую карточку за грубый фол на чужой половине поля получил кто-то из гостей, но укрупнённого плана не последовало.
76′
Аксёнов меняет Конева в составе «Знамени Труда».
75′
МОМЕНТ! Глушенков без помех пробивал из центра штрафной, но попал точно во вратаря!
74′
Ежов справа с линии штрафной площади бил на исполнение, но не попал в рамку. Заметно прибавили футболисты «Чертаново».
73′
Умяров сегодня утром был ведущим линейки в честь Дня знаний, а сейчас он вышел на замену вместо Витюгова.
72′
Кондаков с правого края штрафной пробивал, но защитник прервал полёт мяча, будет угловой.
71′
Колесниченко плотно пробил с левого края штрафной площади, но Чилюшкин в ближнем углу сыграл надёжно.
70′
Магомедов и Аванесян ушли с поля у гостей, уступив месте Юсипову и Мутошвили.
69′
Глушенков после подачи с левого фланга пытался пяткой пробить прямо с лёта — неудачно получилось.
67′
Колесниченко заменил Зиньковского.
66′
Аванесян сошёлся в дуэли с Солдатенковым и получил жёлтую карточку по итогам эпизода.
65′
ОПАСНО! Ежов пяткой справа красиво оставил мяч Кондакову, но после удара Егора мяч не попал в левый нижний угол.
64′
А теперь затяжную атаку провели хозяева поля. Довольно опасным получился удар Глушенкова, но мяч пришёлся в защитника.
63′
Стремительная атака «Чертаново» завершилась неточной передачей Кондакова в направлении Сарвели.
62′
Зиньковский от левого угла штрафной площади соперника пробил гораздо выше ворот.
61′
Маликов с дальней дистанции нанёс удар, однако попал в своего же партнёра по команде.
60′
Сарвели из-под защитника бил с десятка метров, но попал в соперника. В продолжении атаки левой ногой сильный удар нанёс Зиньковский — Чилюшкин зафиксировал мяч.
58′
Достаточно высокий процент брака в последние минуты, поэтому и до ударов по воротам не доходит дело.
57′
Не самый высокий темп сейчас на поле. Но есть чувство, что голы мы сегодня ещё увидим.
55′
Сарвели слева у лицевой обыграл соперника, вошёл в штрафную и прострелил — Чилюшкин забрал мяч.
54′
Редькович в штрафной площади умело поставил корпус и позволил мячу выйти за лицевую линию после заброса из глубины.
53′
«Знамя Труда» решило включить прессинг на чужой половине поля, и это помогло гостям отобрать мяч.
52′
Зиньковский через полполя делал пас в направлении Глушенкова, но получилось неточно.
50′
«Чертаново» долго уже держит мяч, но подступиться к воротам «Знамени» пока что не получается.
49′
А вот и первая карточка подоспела. Савельев предупреждён главным арбитром за фол на фланге.
48′
Сарвели сделал пас в штрафную на партнёра, но, кажется, Ежов там нарушил правила в атаке против поставившего корпус защитника.
47′
Замена прошла в перерыве в составе команды «Знамя Труда»: Маликов сменил Ерохина.
46′
Второй там стартовал!
—
Первый тайм завершён!
45′
Кондаков пробивал с лёта из-за пределов штрафной площади, но мяч слетел с расчётной траектории.
45′
Будет! Савельев приложился со стандарта, и мяч пролетел чуть выше перекладины.
44′
Глушенков нарушил правила метрах в двадцати восьми до ворот «Чертаново». Будет ли прямой удар?
43′
Левин пробил с линии штрафной площади, но чуть левее рамки ворот «Чертаново» пролетел мяч.
42′
Ежов с левого края штрафной прострелил к вратарской, но Сарвели до мяча не добрался. Зато добрался вратарь.
41′
Чуть успокоилась игра, почувствовали футболисты приближение перерыва.
40′
Как-то незаметно пролетает первый тайм, и это неудивительно, ведь уже четыре гола мы увидели, включая два шедевра.
38′
ГО-О-О-О-О-О-О-О-О-О-О-О-О-О-ОЛ!!! 3:1!!! Антон ЗИНЬКОВСКИЙ!!!
Своим шедевром отвечает «Чертаново»! Зиньковский из-за штрафной площадки попал точно в дальний угол! Это красиво.
36′
ГО-О-О-О-О-О-О-О-О-О-ОЛ!!! 2:1!! Олег ЁЛКИН!!!
До Нового года ещё четыре месяца, а Ёлкин уже забивает, да ещё как! Справа из-за пределов штрафной пробил пробил Олег, и мяч влетел точно в дальнюю «девять»!
35′
Продолжает «Чертаново» доминировать, как и подобает лидеру. Возможно, мы станем свидетелями разгрома.
34′
ОПАСНО! Глушенков после подачи слева головой с линии вратарской пытался попасть под правую штангу — рядом с целью получилось!
32′
Ежов справа был выведен на свидание с голкипером, но боковой арбитр «зажёг» флаг.
30′
Кондаков вывел Зиньковского слева на вратаря, но Чилюшкин на этот раз не позволил себя переиграть.
28′
ГО-О-О-О-О-О-О-О-О-О-ОЛ!!! 2:0!!! Владислав САРВЕЛИ!!!
Кондаков справа сделал прострел в штрафную площадь, а Сарвели в касание чётко пробил низом!
27′
Сарвели в чужой штрафной принял мяч, убирал его себе под правую ногу, но в окружении трёх соперников было сложно Владиславу, потеря.
26′
А теперь Сарвели исполнил проникающую передачу на Глушенкова, и снова слишком сильно получилось.
25′
Витюгов делал проникающий пас в штрафную на Сарвели, но не успел Владислав к мячу.
24′
Глушенков с линии штрафной площади исполнил обводящий удар, но попал в противника.
23′
ОПАСНО! Едва Ерохин не сравнял счёт, пробивая метров с восьми, но мяч пришёлся точно в руки Радионову!
22′
ГО-О-О-О-О-О-О-О-О-О-О-ОЛ!!! 1:0!!! Максим ГЛУШЕНКОВ!!!
После передачи справа от лицевой Глушенков на линии вратарской эффектно развернул защитника и поразил ворота!
21′
Магомедов справа вошёл в штрафную площадку «Чертаново» и пробил — мяч попал в сеетку с внешней стороны.
20′
Сарвели прорвался по левому флангу, но плохо подал — игровой снаряд улетел за пределы поля.
19′
Зиньковский пробил слева из-за штрафной, но мяч не преодолел частокол ног на пути к воротам, будет угловой.
18′
Бартасевич от лицевой слева делал отличную скидку назад в направлении Глушенкова, только мяч до адреса не долетел.
17′
ОПАСНО! Глушенков с левого края чужой штрафной площади метил в дальний угол, но немного не попал.
16′
Глушенков высоко подал со штрафного, но Чилюшкин спокойно забрал мяч.
14′
Ежову не хватило роста после подачи с левого фланга, и удар головой метров с пяти получился совсем неопасным.
13′
Сарвели после проникающей передачи шёл на мяч до конца и зацепил вратаря, фол.
12′
«Знамя Труда» в последние минуты стало больше времени проводить с мячом, «Чертаново» прессингует, но не очень активно.
10′
Победимов с тридцати метров со штрафного решил нанести прямой удар — Радионов отбил мяч, а затем забрал его в руки.
9′
Глушенков после верховой подачи головой попал в створ, но Чилюшкин безо всякого труда отвёл угрозу.
8′
Уколов получает медицинскую помощь у штрафной площади.
7′
Зиньковский метров с двадцати пяти сильно пробил, но попал точно в Уколова, находящегося неподалёку.
6′
«Знамя Труда» играет за счёт очень длинных забросов в линию атаки. Пока что эта тактика успеха не приносит.
5′
Сарвели слева ворвался в чужую штрафную, но там наткнулся на соперника, потеря.
4′
На правах фаворита «Чертаново» захватило инициативу. Был уже даже один удар по воротам, но мяч пролетел гораздо выше рамки.
2′
«Чертаново» действует в белой форме, а футболисты «Знамя Труда», если верить протоколу, одеты в синие футболки, хотя на самом деле цвет больше похож на голубой.
1′
Игра стартовала!
—
Добрый вечер, уважаемые любители футбола! Мы начинаем прямую текстовую трансляцию матча 7-го тура ПФЛ между «Чертаново» и «Знамя Труда».
Спонтанные рамки движения. — Бесплатная онлайн-библиотека
Страница / Ссылка:
URL страницы: HTML-ссылка: ECSL (расширенный язык управления и моделирования).Страница / Ссылка:
URL страницы: HTML-ссылка: Основная протеаза SARS-CoV-2 в качестве лекарственной мишениBioorg Med Chem Lett. 2020 сен 1; 30 (17): 127377.
Исследовательская школа химии, Австралийский национальный университет, Канберра, ACT 2601, Австралия
⁎ Автор, отвечающий за переписку.
Поступила 26.05.2020 г .; Пересмотрено: 27 июня 2020 г .; Принято 2020 июн 29.
Copyright © 2020 Elsevier Ltd. Все права защищены.С января 2020 года компания Elsevier создала ресурсный центр COVID-19 с бесплатной информацией на английском и китайском языках о новом коронавирусе COVID-19. Ресурсный центр COVID-19 размещен на сайте публичных новостей и информации компании Elsevier Connect. Elsevier настоящим разрешает сделать все свои исследования, связанные с COVID-19, которые доступны в ресурсном центре COVID-19, включая этот исследовательский контент, немедленно в PubMed Central и других финансируемых государством репозиториях, таких как база данных COVID ВОЗ с правами на неограниченное исследование, повторное использование и анализ в любой форме и любыми средствами с указанием первоисточника.Эти разрешения предоставляются Elsevier бесплатно до тех пор, пока ресурсный центр COVID-19 остается активным.
Эта статья цитируется в других статьях в PMC.Графический аннотация
Ключевые слова: COVID-19, коронавирус, ингибиторы протеазы, пептидомиметики, противовирусные препараты
Резюме
Беспрецедентная пандемия тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) угрожает здоровью всего мира. Вирус появился в конце 2019 года и может вызвать тяжелое заболевание, связанное со значительной смертностью.В настоящее время ведется несколько кампаний по разработке вакцин и открытию лекарств. Основная протеаза SARS-CoV-2 считается многообещающей лекарственной мишенью, поскольку она не похожа на протеазы человека. Последовательность и структура основной протеазы тесно связаны с таковой из других бета-коронавирусов, что облегчает попытки открытия лекарств на основе предыдущих ведущих соединений. Исследуются ковалентно связывающиеся пептидомиметики и небольшие молекулы. Различные соединения проявляют противовирусную активность в инфицированных клетках человека.
Введение
Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) является возбудителем продолжающейся пандемии COVID-19 (коронавирусная болезнь 2019).Во всем мире подтверждено 10 миллионов случаев инфицирования и 500 000 смертельных исходов. 1 Новый коронавирус впервые был зарегистрирован в провинции Хубэй в Китае в конце 2019 года, где он вызвал крупный кластер атипичной пневмонии. 2 , 3 , 4 Несмотря на значительные усилия по сдерживанию исходной вспышки, SARS-CoV-2 с тех пор распространился по всему миру. 5 , 6 , 7 , 8 После эпидемий SARS 2002/2003 и MERS (ближневосточный респираторный синдром) 2012 года это третья заметная вспышка коронавируса в 21 -м году. век. 6 , 9
Четыре дополнительных коронавируса могут инфицировать людей, HCoV-229E, HCoV-HKU1, HCoV-NL63 и HCoV-OC43, 10 , что резко контрастирует с очень заразным SARS-CoV. , MERS-CoV и SARS-CoV-2, 7 , 11 , 12 вызывают только легкие респираторные заболевания, такие как простуда. 13 Показатель летальности (CFR) COVID-19 оценивается ниже, чем от SARS (~ 10%) и MERS (~ 35%).Однако его базовый номер репродукции ( R 0 ) потенциально выше, чем для SARS (~ 2–3) и MERS (<1). Значения для CFR и R 0 SARS-CoV-2 все еще остаются предметом споров. 14 , 15 Необнаруженные и бессимптомные инфекции могут поставить под сомнение точность этих параметров. 16 , 17 , 18 , 19 Продолжающаяся пандемия COVID-19 оказала беспрецедентное влияние на людей и экономику, поскольку ограничения на поездки, социальное дистанцирование и карантинные меры были введены многие страны. 20. , 21
SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 относятся к семейству Coronaviridae и роду Betacoronavirus . Коронавирусы представляют собой оболочечные одноцепочечные РНК-вирусы с положительным смыслом, которые имеют самые большие известные геномы РНК-вирусов в диапазоне приблизительно от 26 до 32 т.п.н., 22 , 23 , 24. , 25 , 26 , содержащие не менее 6 (14 в случае SARS-CoV-2) открытых рамок считывания (ORF). 27 , 28 Основная рамка считывания ORF 1ab кодирует два перекрывающихся полипротеина (pp1a, pp1ab), которые расщепляются на 16 неструктурных белков (nsp1-16) основной протеазой M pro (также обозначается как 3CL pro ) и папаин-подобная протеаза PL pro ( ). 27 , 29 , 30 , 31 , 32 Кроме того, папаин-подобная протеаза также является деубиквитиназой. 33 Остальная часть генома кодирует вспомогательные и структурные белки, такие как гликопротеин шипа (S), белок оболочки (E), белок мембраны (M) и фосфопротеин нуклеокапсида (N). 27 , 29 , 30 , 31 , 32 Первая последовательность генома SARS-CoV-2, депонированная в Genbank, была из изолята Wuhan-Hu размером ~ 30 т.п.н. -1 ({«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «MN7″, «term_id»: «1798172431», «term_text»: «MN7″}} MN7), 3 который используется для анализа последовательностей в этой статье.
SARS-CoV-2 тесно связан с другими вирусами из рода Betacoronavirus , такими как коронавирус летучих мышей BatCoV RaTG13 (идентичность последовательностей ~ 96%) и SARS-CoV (идентичность последовательностей ~ 80%). 34 , 35 SARS-CoV и MERS-CoV имеют зоонозное происхождение, а летучие мыши являются их естественным резервуаром. Передача человеку может происходить через их промежуточных хозяев — пальмовых циветт (SARS) и верблюдов-верблюдов (MERS). 36 Считается, что SARS-CoV-2 следует аналогичному эволюционному каскаду передачи. 37 , 38 Спайковый гликопротеин (S) играет важную роль в диапазоне хозяев (тропизм) и «прыжках хозяина». 39 , 40 В случае SARS-CoV и SARS-CoV-2 он распознает рецепторный ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE 2), который оба вируса используют для проникновения в клетки. 41 , 42 , 43 Сравнение структурных белков SARS-CoV-2, таких как белок-шип (S), с белками коронавирусов животных, указывает на участие летучих мышей в качестве естественного резервуара с возможность для ящеров в качестве промежуточных хозяев. 38 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 Внесение вирусов в популяцию человека наблюдалось Во многих случаях более глубокий интерес для предотвращения пандемии представляет лучшее понимание естественных циркулирующих вирусов, а также антивирусные исследования для подготовки к будущим вспышкам. 50 , 51
Основная протеаза как лекарственная мишень
Текущая пандемия COVID-19 вызвала глобальные усилия по быстрой идентификации вакцин и специфических противовирусных препаратов. 52 , 53 , 54 , 55 Среди ранее изученных коронавирусных мишеней получена основная протеаза (M pro , 3CL pro , nsp5). основное внимание, 25 , 56 , особенно после первой вспышки SARS-CoV в начале 2000-х годов. 23 , 57 Альтернативные коронавирусные мишени включают спайковый белок (S), РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp, nsp12), NTPase / геликазу (nsp13) и папаин-подобную протеазу (PL pro , часть из nsp3). 50 , 58 Папаин-подобная протеаза также распознает С-концевую последовательность убиквитина. Следовательно, можно ожидать, что производные от субстрата ингибиторы PL pro также будут ингибировать деубиквитиназы клетки-хозяина, что затрудняет кампании по поиску лекарств против PL pro . Напротив, основная протеаза M pro расщепляет полипептидные последовательности исключительно после остатка глутамина, позиционируя основную протеазу в качестве идеальной лекарственной мишени, поскольку, насколько нам известно, протеазы клетки-хозяина человека с такой субстратной специфичностью не известны. . 59 , 60 , 61
Вирусные протеазы — хорошо проверенные лекарственные мишени, которые привели к созданию различных одобренных лекарств, например, против хронических инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гепатита С ( HCV), в которых используются аспартил- и сериновые протеазы соответственно. 62 SARS-CoV-2 M pro протеолитически расщепляет перекрывающиеся полипротеины pp1a и pp1ab до функциональных белков (), что является критическим этапом во время репликации вируса. 29 , 63 , 64 Важные для репликации ферменты, такие как RdRp или nsp13, не могут полностью функционировать без предварительного протеолитического высвобождения, 56 позиционирует M pro как ключевой фермент в цикле репликации вируса. Следовательно, его ингибирование может остановить производство инфекционных вирусных частиц и, таким образом, облегчить симптомы заболевания. 23 , 50 , 65 , 66 , 67 , 68 Использование знаний о структуре и ингибиторах M от предыдущей эпидемии коронавируса M . , M pro — одна из самых привлекательных вирусных мишеней для открытия противовирусных препаратов против SARS-CoV-2.
Структура и функция основной протеазы
Ранние модели гомологии SARS-CoV-2 M pro показали тесную структурную связь с другими основными протеазами коронавируса. 69 Выравнивание аминокислотных последовательностей показывает ~ 99% идентичности с BatCoV RaTG13 M pro и ~ 96% с предыдущим SARS-CoV M pro . Напротив, идентичность последовательности с MERS-CoV M pro составляет только ~ 50% ( ).
Выравнивание аминокислотных последовательностей кристаллизованных основных протеаз SARS-CoV-2 (PDB: 6Y2E), SARS-CoV (PDB: 2BX4) и MERS-CoV (PDB: 5C3N).Домены I, II и III содержат остатки 8–101, 102–184 и 201–306 соответственно. Каталитические диады обозначены звездочками. Выравнивание было выполнено с помощью T-Coffee и закрашено с помощью Boxshade.
Наложение рентгеновских кристаллических структур основных протеаз SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV указывает на высокую степень структурного сходства и сохранения активного центра ( ). Это может оказаться ценным для разработки панкоронавирусных препаратов и уже было использовано для разработки ингибиторов SARS-CoV-2 M pro , основанных на предыдущих соединениях, нацеленных на основные протеазы SARS-CoV или MERS-CoV.
Наложение рентгеновских кристаллических структур основных протеаз SARS-CoV (розовый, PDB: 2BX4), MERS-CoV (голубой, PDB: 5C3N) и SARS-CoV-2 (зеленый, PDB: 6Y2E). Показаны только мономеры. Указаны остатки каталитической диады (His41 / Cys145 для SARS-CoV и SARS-CoV-2 и His41 / Cys148 для MERS-CoV). Среднеквадратичное отклонение (RMSD) наложений составляет 0,934 Å для SARS-CoV / MERS-CoV, 0,532 Å для SARS-CoV / SARS-CoV-2 и 0,905 Å для MERS-CoV / SARS-CoV-2. . Этот рисунок был создан с помощью UCSF Chimera. 70.
M pro представляет собой цистеиновую протеазу с каталитической диадой (цистеин и гистидин) в ее активном центре (). В то время как другие цистеиновые и сериновые протеазы содержат третий каталитический остаток, скрытая молекула воды занимает это место в активном центре M pro . 23 , 25 , 71 Считается, что протеолитический процесс следует многоступенчатому механизму. После того, как протон боковой цепи цистеина отщепляется имидазолом гистидина, образующийся тиолатный нуклеофил атакует амидную связь субстрата. N -концевой пептидный продукт высвобождается путем отщепления протона от гистидина перед гидролизом тиоэфира с высвобождением C-концевого продукта и восстановлением каталитической диады. 72 , 73
M pro (nsp5) автоматически расщепляется между nsp4 и nsp6, 74 , 75 перед обработкой перекрывающихся полипротеинов pp1a и pp1ab (на 11 сайтах расщепления). ( а). 68 , 72 Каждый протомер состоит из трех доменов (б). В случае SARS-CoV и SARS-CoV-2 домены I и II содержат остатки 8–101 и 102–184 соответственно и включают антипараллельный β-бочонок, имеющий сходство с трипсиноподобными сериновыми протеазами. 57 Домен II связан с доменом III (остатки 201–306) через более длинную область петли (остатки 185–200). Домен III характеризуется кластером из пяти α-спиралей. 57 , 59 , 76 , 77 , 78 , 79
Рентгеновская кристаллическая структура гомодимера M Pro CoV-2 (PDB: 6Y2E).Указаны остатки каталитической диады (His41 / Cys145). (а) Указаны протомеры. (b) Указаны протомерные домены. Эта цифра была создана с помощью UCSF Chimera. 70.
Протомеры связываются друг с другом через N -концевой палец (остатки 1-7), расположенный между доменами II и III, который участвует в формировании сайта связывания субстрата в щели между доменами. I и II. 57 , 59 , 76 , 77 , 78 Известно, что мутации Ser284Ala, Thr285Ala и Ile286Ala в SAR 9014S-CoV M .6-кратное увеличение каталитической активности. 80 Две похожие мутации (Thr285Ala и Ile286Leu) присутствуют в SARS-CoV-2 M pro , что потенциально объясняет более высокую активность, наблюдаемую для SARS-CoV-2 M pro по сравнению с SARS-CoV M pro . 59 Считается, что мутация Thr285Ala сближает домен III обоих протомеров. 59 , 79
Специфичность субстрата и дизайн ингибитора
Согласно номенклатуре, введенной Шехтером и Бергером, 81 M pro в основном распознает остатки субстрата в диапазоне от P 4 по P 1 ′. 82 Распознавание основных сайтов за пределами P 1 ′ не сохраняется ( ). Специфичность в основном определяется по P . 1 , п. 2 и P 1 ‘, которые показывают самую высокую степень консервативности среди сайтов расщепления. 63 Глютамин в P 1 является высококонсервативным во всех сайтах расщепления полипротеинов SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 (). В П 2 более гидрофобных аминокислот переносятся с явным предпочтением лейцину.-П, 1 ‘допускает небольшие остатки, такие как серин или аланин. 56 , 60 , 61 , 83 , 84 , 85 Анализ всех сайтов расщепления полипротеинов, обработанных M pro MERS-CoV и SARS-CoV-2 демонстрируют очень похожие профили распознавания субстрата среди этих вирусов (). Особенно важно выраженное предпочтение глутамина в P . 1 , сильно информативный дизайн ингибитора. 84 Поскольку не сообщается о протеазах клеток-хозяев человека с аналогичной специфичностью, предполагается, что пептидомиметические ингибиторы обладают пониженным нецелевым действием. 60 , 61
Сайты расщепления полипротеинов, распознаваемые M pro SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV. Пептидные последовательности охватывают остатки от P 5 до P 5 ‘в соответствии с номенклатурой Шехтера и Бергера. 81 Данные были получены из последовательностей полипротеинов pp1ab, представленных в базе данных UniProt с кодами доступа {«type»: «entrez-protein», «attrs»: {«text»: «P0DTD1», «term_id»: «1835922010» , «term_text»: «P0DTD1»}} P0DTD1 (SARS-CoV-2), {«type»: «entrez-protein», «attrs»: {«text»: «P0C6X7», «term_id»: «1114″ , «term_text»: «P0C6X7»}} P0C6X7 (SARS-CoV) и {«type»: «entrez-protein», «attrs»: {«text»: «K9N7C7», «term_id»: «510785711», » term_text «:» K9N7C7 «}} K9N7C7 (MERS-CoV).Консенсусную последовательность по всем сайтам расщепления строили с помощью WebLogo. 86.
Каталитическая диада M pro расположена в щели между доменами I и II (b). 23 , 71 Несмотря на небольшую мутацию S46A в непосредственной близости, активные сайты SARS-CoV и SARS-CoV-2 M pro высококонсервативны. Влияние мутации S46A на форму, размер, гибкость и пластичность активного сайта и ее актуальность для дизайна ингибитора является предметом дискуссий. 87 , 88
Поскольку мономер M pro в основном считается неактивным, интерфейс димеризации предлагает альтернативный целевой сайт для открытия лекарств. 68 , 72 Хотя сильные ингибиторы димеризации еще недоступны, принцип был доказан с N -концевым октапептидом SARS-CoV M pro . 89
Ингибиторы
Ингибиторы SARS-CoV M pro были всесторонне рассмотрены Pillaiyar et al.в 2016 г. 72 ингибиторов БВРС-КоВ были рассмотрены Liang et al. в 2018 году. 90 Сообщалось о пептидомиметиках и малых молекулах с аффинностью в диапазоне от микромолярного до наномолярного. Они часто зависят от стратегий проектирования боеголовок, использующих различные реактивные группы для ковалентной атаки на каталитический остаток цистеина. Используемые боеголовки включают акцепторы Майкла, альдегиды, эпоксидные кетоны и другие кетоны. 72
Хотя SARS-CoV-2 появился совсем недавно, несколько ингибиторов уже были идентифицированы и успешно совместно кристаллизовались с M pro ( ). 59 , 79 , 91 Они часто являются производными от предыдущих кампаний, нацеленных на основные протеазы SARS-CoV или MERS-CoV, и содержат боеголовки, реагирующие на цистеин ().
Рентгеновские сокристаллические структуры SARS-CoV-2 M pro с ковалентно связывающимися пептидомиметическими ингибиторами. M pro показан как гидрофобная поверхность (красный цвет указывает на гидрофобные и синий гидрофильные участки поверхности) и серая лента с боковыми цепями аминокислот (UCSF Chimera). 70 Группы ингибиторов, связывающиеся с субсайтами протеазы, указаны в соответствии с номенклатурой Schechter Berger. 81 Электрофильные боеголовки, ковалентно связывающиеся с Cys145, обведены кружком. (a) Соединение 3 с боеголовкой из α-кетоамида (PDB: 6Y2F). (b) Соединение 4 с акцепторной боеголовкой Майкла (PDB: 7BQY). (c) Соединение 5 с С-концевой альдегидной боеголовкой (PDB: 6LZE).
Первыми зарегистрированными ингибиторами были ковалентно связывающиеся пептидомиметики ( 1 — 3 ), направленные на основной мотив распознавания субстрата из P 1 ′ до P 3 . 59 Все они содержат функциональную группу α-кетоамида, которая образует гемитиоацеталь с Cys145. α-Кетоамиды уже используются в качестве боеголовок вирусной сериновой протеазы в одобренных лекарствах от гепатита С телапревир и боцепревир. 62 Соединение 1 ранее исследовалось как ингибитор корона- и энтеровирусных протеаз широкого спектра действия. 60 Как и многие другие ингибиторы M pro , P 1 боковых цепей 1 — 3 используют γ-лактам в качестве миметика глутамина.-П, 2 содержит гидрофобные циклогексильные ( 1 , 2 ) или меньшие циклопропильные ( 3 ) группы в качестве миметиков лейцина и P 1 ‘содержит циклопропильные ( 2 ) или бензильные ( 1 , 3 ) остатки. Соединения 2 и 3 содержат пиридоновые кольца между P 2 и P 3 , а также N -концевые группы Boc, которые были связаны с увеличенным периодом полужизни в плазме, кинетической растворимостью и термодинамической растворимостью.Фармакокинетическое профилирование мышей 2 и 3 также указывало на благоприятный тропизм легких. Соединения 1 и 3 показали субмикромолярное ингибирование M pro ( ). Соединение 3 аналогично активно против основных протеаз SARS-CoV и MERS-CoV и ингибирует репликацию SARS-CoV-2 в клетках легких человека Calu3.
Ингибиторы основной протеазы SARS-CoV-2 M pro . IC 50 указывает на ферментативное ингибирование.EC 50 указывает противовирусную активность в клетках.
Соединение 4 представляет собой другой пептидомиметический ингибитор M pro , совместно кристаллизованный в комплексе с SARS-CoV-2 M pro (b). 79 Он возник в результате предыдущих кампаний, направленных на SARS-CoV M pro . 92 Его акцептор Михаэля необратимо модифицирует Cys145. Соединение 4 проявляет активность против SARS-CoV-2 в клетках Vero.
Соединения 5 и 6 являются наиболее сильными из известных ингибиторов SARS-CoV-2 M pro с константами ингибирования в двузначном наномолярном диапазоне.Эти небольшие пептидомиметики содержат индольную составляющую на -конце N ( P 3 ) и боеголовку с С-концевым альдегидом, которая ковалентно связывается с Cys145, что доказано рентгеновской кристаллографией (c). 91 Подобные пептид-альдегиды ранее исследовались как ингибиторы SARS-CoV M pro . 93 , 94 Соединение 5 и ранее исследованные α-кетоамиды 1 и 2 структурно идентичны в P 1 и P 2 ; однако 5 ингибирует на порядок сильнее, что, вероятно, вызвано повышенной электрофильностью альдегидной боеголовки по сравнению с более похожим на лекарство α-кетоамидом.Несмотря на высокую реакционную способность альдегидной функции, соединения 5 и 6 проявляли субмикромолярную противовирусную активность в клетках Vero (). В соответствии с соединением 3 , активность in vitro для 5 и 6 была на порядок ниже, чем прямое ингибирование M pro в ферментативном анализе. Примечательно, что 5 показал только низкую токсичность на животных моделях, несмотря на свою альдегидную боеголовку. 91
Высокопроизводительная кампания по скринингу библиотеки одобренных лекарств и клинических кандидатов выявила шесть малых молекул, эбселен, дисульфирам, кармофур, тидеглусиб, шиконин и PX-12 в качестве ингибиторов SARS-CoV-2 M pro (). 79 Масс-спектрометрические эксперименты показали, что эбселен, кармофур и PX-12 ковалентно модифицируют Cys145. Небольшие ковалентные модификаторы, подобные этим, могут связываться неспецифически, что является характеристикой, связанной с интерференционными соединениями в анализе (PAINS). 95 Эбселен показал противовирусную активность в клетках Vero в низком микромолярном диапазоне. В случае кармофура кристаллическая структура SARS-CoV-2 M pro выявила перенос боковой цепи гексилмочевины на Cys145, образуя гексилкарбамотиоат, взаимодействующий с субсайтом S 2 (PDB: 7BUY). 96
Кристаллические структуры SARS-CoV-2 M pro в комплексе с X77 и байкалеином () были депонированы в банке данных белков под кодами доступа 6W63 и 6M2N соответственно. Примечательно, что оба соединения нековалентно связываются с активным сайтом. X77 и его производные ранее были исследованы как низкомикромолярные ингибиторы SARS-CoV M pro , где наблюдалась сильная стереохимическая предвзятость для энантиомера ( R ) боковой цепи пиридила. 97 , 98 В рентгеновской сокристаллической структуре X77 вышеупомянутая пиридильная боковая цепь действует как P 1 миметик. Байкалеин — это флавоноид, содержащийся в Scutellaria baicalensis , растении, используемом в традиционной китайской медицине. 99 Ранее сообщалось, что несколько флавоноидов и производных ингибируют активность SARS-CoV M pro . 72 , 100
Скрининг фрагментов дал несколько кристаллических структур фрагментов, связанных с SARS-CoV-2 M pro , включая ковалентные модификаторы Cys145. 101 В то время как большинство фрагментов связываются с активным сайтом, некоторые связываются рядом с димерным интерфейсом SARS-CoV-2 M pro . Эти фрагменты могут способствовать развитию низкомолекулярных ингибиторов, не являющихся производными субстрата.
Пока эта рукопись находилась на рецензировании, было опубликовано исследование, посвященное оценке известных ингибиторов протеазы на предмет их активности против SARS-CoV-2 M pro . 102 Среди соединений, которые проявляли ингибирование M pro и снижение цитопатического эффекта, были α-кетоамиды боцепревир ( K я = 1.18 мкМ, ЕС 50 = 1,31 мкМ) и ингибитор кальпаина XII ( K i = 0,13 мкМ, ЕС 50 = 0,49 мкМ), пептидно-альдегидный ингибитор кальпаина II ( K i = 0,40 мкМ, EC 50 = 2,07 мкМ) и пептид с сульфонатными характеристиками GC-376 ( k 2 / К i = 40800 M −1 s −1 , EC 50 = 3,37 мкм). Также сообщалось о кристаллической структуре SARS-CoV-2 M pro в комплексе с GC-376 (PDB: 6WTT).
Заключение и перспективы
Пандемия COVID-19 представляет собой серьезную проблему для человечества. Принимая во внимание масштабы нынешнего глобального кризиса, очевидно, что предпринимаются многочисленные попытки разработать вакцины и противовирусные препараты. Что касается разработки лекарств, основная протеаза SARS-CoV-2 выделяется как многообещающая вирусная мишень, поскольку она значительно отличается от протеаз человека. Учитывая консервативную структуру и специфичность M pro среди SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2, могут стать доступными панкоронавирусные ингибиторы основных протеаз.Однако, в соответствии с ранее успешными примерами, такими как ВИЧ или ВГС, разработка новых специфических ингибиторов протеазы и их утверждение займет несколько лет. Хотя этот процесс, скорее всего, займет слишком много времени, чтобы повлиять на текущий кризис COVID-19, стоит обратить внимание на ингибиторы протеазы, поскольку они могут предоставить конкретные лекарства для предстоящих вспышек коронавируса.
Фармакодинамические и фармакокинетические свойства пептидомиметических ингибиторов M pro , таких как 2 , 3 , 5 или 6 , уже указывают в правильном направлении. 59 , 91 Хотя пептидные альдегиды уже проходили клинические испытания (например, эфегатран), 103 , 104 5 и 6 , вероятно, столкнутся с проблемами при дальнейшей разработке лекарств. Α-кетоамид в 1 — 3 или акцептор Михаэля в 4 являются ковалентными модификаторами, имеющими прецеденты в одобренных лекарствах (например, телапревир или афатиниб). 62 , 105 Потенциальные проблемы, связанные с ограниченным сходством с лекарственными средствами пептидомиметиков, можно было бы обойти, исследуя альтернативные малые молекулы, которые могли бы, например, быть доступны из кампаний по открытию лекарств на основе фрагментов. 101 , 106
Перепрофилирование известных лекарств может обеспечить ускоренный путь к одобрению, что, вероятно, является единственным вариантом решения текущего кризиса COVID-19. Небольшие молекулы, такие как эбселен или кармофур, являются ингибиторами M pro с активностью против SARS-CoV-2 в клетках; 79 однако их реакционная способность тиолов может оказаться сложной задачей. Альтернативным подходом является перепрофилирование одобренных ингибиторов протеазы. 102 Попытки перепрофилировать одобренную комбинацию ингибиторов протеазы ВИЧ, ритонавира и лопинавира, не увенчались успехом в клинических исследованиях, что не является полностью неожиданным, учитывая различия между протеазами ВИЧ и SARS-CoV-2. 107
Вероятно, что SARS-CoV-2 — не последний человеческий коронавирус, исходящий от животных. Поэтому важно внимательно следить за популяциями вирусов, чтобы понять механизм их репликации на ранней стадии и исследовать мишени, поддающиеся воздействию лекарств. Резкое сокращение финансирования исследований было отмечено через несколько лет после первой эпидемии атипичной пневмонии. 61 Учитывая долгосрочный характер проектов по открытию лекарств, это оказалось катастрофическим в контексте текущего кризиса. Сейчас лучшее время для перехода от ингибиторов протеазы к антикороновирусным препаратам.
Заявление о конкурирующих интересах
Авторы заявляют, что у них нет известных конкурирующих финансовых интересов или личных отношений, которые могли бы повлиять на работу, описанную в этой статье.
Благодарность
C.N. благодарит Австралийский исследовательский совет за премию за исследования в области ранней карьеры (DE1
015). С.У. признает получение стипендии PROMOS от Немецкой службы академических обменов.
Список литературы
1. Донг Э., Ду Х., Гарднер Л. Интерактивная веб-панель для отслеживания COVID-19 в режиме реального времени. Lancet Infect Dis. 2020; 20 (5): 533–534. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (20) 30120-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Ван К., Хорби П.В., Хайден Ф.Г., Гао Г.Ф. Новая вспышка коронавируса, вызывающая озабоченность в области здравоохранения во всем мире. Ланцет. 2020; 395 (10223): 470–473. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30185-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Чан Ж.-Ф.-В., Юань С., Кок К.-Х. Семейный кластер пневмонии, связанный с новым коронавирусом 2019 года, указывающий на передачу от человека к человеку: исследование семейного кластера.Ланцет. 2020; 395 (10223): 514–523. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30154-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Ян Ю., Пэн Ф., Ван Р. Смертельные коронавирусы: пандемия атипичной пневмонии 2003 г. и эпидемия нового коронавируса 2020 г. в Китае. J Autoimmun. 2020; 109 DOI: 10.1016 / j.jaut.2020.102434. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Лау Х., Хосравипур В., Кочбах П. Положительное влияние изоляции в Ухане на сдерживание вспышки COVID-19 в Китае. J Travel Med.2020; 27 (3): taaa037. DOI: 10.1093 / jtm / taaa037. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Да Коста В.Г., Морели М.Л., Сайвиш М.В. Появление SARS, MERS и новых коронавирусов SARS-2 в 21 веке. Arch Virol. 2020; 165 (7): 1517–1526. DOI: 10.1007 / s00705-020-04628-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Paules C.I., Marston H.D., Fauci A.S. Коронавирусные инфекции — больше, чем простуда. ДЖАМА. 2020; 323 (8): 707–708. DOI: 10.1001 / jama.2020.0757.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Хуан К., Ван Ю., Ли X. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 г., в Ухане. Китай. Ланцет. 2020; 395 (10223): 497–506. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30183-5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Лю Дж., Чжэн X., Тонг К. Перекрывающиеся и дискретные аспекты патологии и патогенеза новых патогенных коронавирусов человека SARS-CoV, MERS-CoV и 2019-nCoV. J Med Virol. 2020; 92 (5): 491–494. DOI: 10.1002 / jmv.25709. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Су С., Вонг Г., Ши В. Эпидемиология, генетическая рекомбинация и патогенез коронавирусов. Trends Microbiol. 2016; 24 (6): 490–502. DOI: 10.1016 / j.tim.2016.03.003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Петросилло Н., Висконте Г., Эргонул О., Ипполито Г., Петерсен Э. COVID-19, SARS и MERS: тесно связаны ли они? Clin Microbiol Infect. 2020; 26: 729–734. DOI: 10.1016 / j.cmi.2020.03.026. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15.Се М., Чен К. Взгляд на новый коронавирус 2019 года — обновленный промежуточный обзор и уроки SARS-CoV и MERS-CoV. Int J Infect Dis. 2020; 94: 119–124. DOI: 10.1016 / j.ijid.2020.03.071. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Ли К., Цзи Ф., Ван Л. Бессимптомная передача SARS-CoV-2 от человека человеку в кластере из 2 семей, Сюйчжоу, Китай. Emerg Infect Dis. 2020; 26 (7) DOI: 10.3201 / eid2607.200718. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Уайлдер-Смит А., Телеман М.Д., Хэн Б.Х., Эрнест А., Линг А.Е., Лео Ю.С. Бессимптомная инфекция коронавируса SARS среди медицинских работников, Сингапур. Emerg Infect Dis. 2005. 11 (7): 1142–1145. DOI: 10.3201 / eid1107.041165. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Аль-Тауфик Дж. А., Готрет П. Бессимптомная инфекция, вызванная коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ): масштабы и последствия для инфекционного контроля: систематический обзор. Travel Med Infect Dis. 2019; 27: 27–32. DOI: 10.1016 / j.tmaid.2018.12.003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.Ганди М., Йокоэ Д.С., Хавлир Д.В. Бессимптомная передача — ахиллесова пята современных стратегий борьбы с COVID-19. N Engl J Med. 2020; 382: 2158–2160. DOI: 10.1056 / NEJMe2009758. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Уайлдер-Смит А., Фридман Д.О. Изоляция, карантин, социальное дистанцирование и сдерживание сообщества: ключевая роль старых мер общественного здравоохранения в вспышке нового коронавируса (2019-nCoV). J Travel Med. 2020; 27 (2): taaa020. DOI: 10,1093 / jtm / taaa020. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21.Хосравипур В., Лау Х., Хосравипур Т. Сбой на начальной стадии сдерживания глобальных эпицентров COVID-19. J Med Virol. 2020; 92: 863–867. DOI: 10.1002 / jmv.25883. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Ананд К., Зибур Дж., Вадхвани П., Местерс Дж. Р., Хильгенфельд Р. Структура основной протеиназы коронавируса (3CL pro ): основа для разработки препаратов против SARS. Наука. 2003. 300 (5626): 1763–1767. DOI: 10.1126 / science.1085658. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Горбаленя А.Э., Бейкер С.С., Барик Р.С. Коронавирус, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом: классификация 2019-nCoV и присвоение ему названия SARS-CoV-2. Nat Microbiol. 2020; 5 (4): 536–544. DOI: 10.1038 / s41564-020-0695-з. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Ziebuhr J., Snijder E.J., Gorbalenya A.E. Кодируемые вирусом протеиназы и протеолитический процессинг в Nidovirales . J Gen Virol. 2000. 81 (4): 853–879. DOI: 10.1099 / 0022-1317-81-4-853. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Зибур Дж., Хеусипп Г., Сидделл С.Г. Биосинтез, очистка и характеристика протеиназы, подобной 3C коронавируса человека 229E. J Virol. 1997. 71 (5): 3992–3997. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Баэс-Сантос Ю.М., Джон Сент-С.С., Месекар А.Д. Папаин-подобная протеаза коронавируса SARS: структура, функция и ингибирование разработанными противовирусными соединениями. Antiviral Res. 2015; 115: 21–38. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2014.12.015. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Чжоу П., Ян X.-L., Ван X.-G. Вспышка пневмонии, связанная с новым коронавирусом, вероятно, происхождения летучих мышей. Природа. 2020; 579 (7798): 270–273. DOI: 10.1038 / s41586-020-2012-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Бенвенуто Д., Джованетти М., Чиккоцци А., Спото С., Анджелетти С., Чиккоцци М. Эпидемия нового коронавируса 2019 года: свидетельства эволюции вируса. J Med Virol. 2020; 92 (4): 455–459. DOI: 10.1002 / jmv.25688. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Ли X., Zai J., Zhao Q.История эволюции, потенциальное промежуточное животное-хозяин и межвидовой анализ SARS-CoV-2. J Med Virol. 2020; 92: 602–611. DOI: 10.1002 / jmv.25731. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Du L., He Y., Zhou Y., Liu S., Zheng B.-J., Jiang S. Спайковый белок SARS-CoV — мишень для вакцины и терапевтических разработок. Nat Rev Microbiol. 2009. 7 (3): 226–236. DOI: 10,1038 / nrmicro2090. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Лу Г., Ван К., Гао Г.Ф. От летучей мыши к человеку: особенности всплеска, определяющие «прыжок через хозяина» коронавирусов SARS-CoV, MERS-CoV и других.Trends Microbiol. 2015; 23 (8): 468–478. DOI: 10.1016 / j.tim.2015.06.003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Ли В., Мур М.Дж., Васильева Н. Ангиотензин-превращающий фермент 2 является функциональным рецептором коронавируса SARS. Природа. 2003. 426 (6965): 450–454. DOI: 10,1038 / природа02145. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. Вход в клетки SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется клинически подтвержденным ингибитором протеазы.Клетка. 2020; 181 (2): 271–280. DOI: 10.1016 / j.cell.2020.02.052. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Лан Дж., Дж. Дж., Ю. Дж. Структура домена связывания шипового рецептора SARS-CoV-2, связанного с рецептором ACE2. Природа. 2020; 581 (7807): 215–220. DOI: 10,1038 / s41586-020-2180-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Андерсен К.Г., Рамбаут А., Липкин В.И., Холмс Э.К., Гарри Р.Ф. Проксимальное происхождение SARS-CoV-2. Nature Med. 2020; 26 (4): 450–452. DOI: 10.1038 / s41591-020-0820-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46.Чжан Т., Ву К., Чжан З. Вероятное происхождение SARS-CoV-2, связанного со вспышкой COVID-19, панголином. Curr Biol. 2020; 30 (7): 1346–1351. DOI: 10.1016 / j.cub.2020.03.022. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Цзи В., Ван В., Чжао X., Зай Дж., Ли X. Межвидовая передача недавно идентифицированного коронавируса 2019-nCoV. J Med Virol. 2020; 92 (4): 433–440. DOI: 10.1002 / jmv.25682. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Лау С.К.П., Лук Х.К.Х., Вонг А.С.П. Возможное происхождение коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома от летучих мышей 2.Emerg Infect Dis. 2020; 26 (7) DOI: 10.3201 / eid2607.200092. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Хильгенфельд Р., Пейрис М. От SARS до MERS: 10 лет исследований высокопатогенных коронавирусов человека. Antiviral Res. 2013. 100 (1): 286–295. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2013.08.015. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Вонг Г., Би Й.-Х., Ван Ц.-Х., Чен Х.-В., Чжан З.-Г., Яо Ю.-Г. Зоонозное происхождение коронавируса человека 2019 (HCoV-19 / SARS-CoV-2): почему эта работа важна? Zool Res.2020; 41 (3): 213–219. DOI: 10.24272 / j.issn.2095-8137.2020.031. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Чжан К., Хуанг С., Чжэн Ф., Дай Ю. Спорные методы лечения: обновленное понимание коронавирусной болезни 2019. J Med Virol. DOI 2020: 10.1002 / jmv.25788. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Лурье Н., Сэвилл М., Хэтчетт Р., Халтон Дж. Разработка вакцины против COVID-19 со скоростью пандемии. N Engl J Med. 2020; 382 (21): 1969–1973. DOI: 10.1056 / NEJMp2005630. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54.Ли Г., Де Клерк Э. Варианты лечения нового коронавируса 2019 г. (2019-nCoV) Nat Rev Drug Discov. 2020; 19 (3): 149–150. DOI: 10.1038 / d41573-020-00016-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Чжан Дж., Цзэн Х., Гу Дж., Ли Х., Чжэн Л., Цзоу К. Прогресс и перспективы разработки вакцины против SARS-CoV-2. Вакцина. 2020; 8 (2): 153. DOI: 10.3390 / Vacines8020153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Тиль В., Иванов К.А., Путиц А. Механизмы и ферменты, участвующие в экспрессии генома коронавируса SARS.J Gen Virol. 2003. 84 (9): 2305–2315. DOI: 10.1099 / vir.0.19424-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Ян Х., Ян М., Дин Ю. Кристаллические структуры основной протеазы вируса тяжелого острого респираторного синдрома и его комплекса с ингибитором. PNAS. 2003. 100 (23): 13190–13195. DOI: 10.1073 / pnas.1835675100. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Ву К., Лю Ю., Ян Ю. Анализ терапевтических целей для SARS-CoV-2 и открытие потенциальных лекарств с помощью вычислительных методов. Акта Фарм Син Б.2020; 10 (5): 766–788. DOI: 10.1016 / j.apsb.2020.02.008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Zhang L., Lin D., Sun X. Кристаллическая структура основной протеазы SARS-CoV-2 обеспечивает основу для разработки улучшенных ингибиторов α-кетоамида. Наука. 2020; 368 (6489): 409–412. DOI: 10.1126 / science.abb3405. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Чжан Л., Лин Д., Кусов Ю. α-Кетоамиды как ингибиторы широкого спектра действия репликации коронавируса и энтеровируса: дизайн на основе структуры, синтез и оценка активности.J Med Chem. 2020; 63 (9): 4562–4578. DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.9b01828. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Хильгенфельд Р. От SARS до MERS: кристаллографические исследования коронавирусных протеаз позволяют создавать противовирусные препараты. FEBS J. 2014; 281 (18): 4085–4096. DOI: 10.1111 / febs.12936. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Агбовуро А.А., Хьюстон В.М., Гэмбл А.Б., Тиндалл Дж.Д.А. Протеазы и ингибиторы протеаз при инфекционных заболеваниях. Med Res Rev.2018; 38 (4): 1295–1331.DOI: 10.1002 / med.21475. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Hegyi A., Ziebuhr J. Сохранение специфичности субстрата среди основных протеаз коронавируса. J Gen Virol. 2002. 83 (3): 595–599. DOI: 10.1099 / 0022-1317-83-3-595. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Du Q.-S., Wang S.-Q., Zhu Y. Механизм расщепления полипротеина SARS CoV M pro и химическая модификация октапептида. Пептиды. 2004. 25 (11): 1857–1864. DOI: 10.1016 / j.peptides.2004.06.018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65.Лян П.-Х. Характеристика и ингибирование основной протеазы SARS-коронавируса. Curr Top Med Chem. 2006. 6 (4): 361–376. DOI: 10,2174 / 156802606776287090. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Steuber H., Hilgenfeld R. Последние достижения в области вирусных протеаз для открытия новых противовирусных препаратов. Curr Top Med Chem. 2010. 10 (3): 323–345. DOI: 10,2174 / 1568026107470. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Ян Х., Бартлам М., Рао З. Разработка лекарств, нацеленных на главную протеазу, ахиллесову пяту коронавирусов.Curr Pharm Des. 2006. 12 (35): 4573–4990. DOI: 10,2174 / 1381612067769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Грум-Токарс В., Ратиа К., Бегай А., Бейкер С.С., Месекар А.Д. Оценка 3C-подобной протеазной активности коронавируса SARS: рекомендации по стандартизированным тестам для открытия лекарств. Virus Res. 2008. 133 (1): 63–73. DOI: 10.1016 / j.virusres.2007.02.015. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Стоермер М. Гомологические модели коронавируса 2019-nCoV 3CL pro протеазы.ChemRxiv. 2020 doi: 10.26434 / chemrxiv.11637294.v3. [CrossRef] [Google Scholar] 70. Петтерсен Э.Ф., Годдард Т.Д., Хуанг К.С. UCSF Chimera — система визуализации для поисковых исследований и анализа. J. Comput Chem. 2004. 25 (13): 1605–1612. DOI: 10.1002 / jcc.20084. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Хо Б.-Л., Ченг С.-К., Ши Л., Ван Т.-Й., Хо К.-И., Чжоу С.-Й. Критическая оценка важных остатков, участвующих в димеризации и катализе основной протеазы коронавируса MERS. PLoS ONE. 2015; 10 (12) DOI: 10.1371 / journal.pone.0144865. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Пиллайяр Т., Маникам М., Намасиваям В., Хаяси Ю., Юнг С.-Х. Обзор ингибиторов протеазы 3CL тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV): пептидомиметики и низкомолекулярная химиотерапия. J Med Chem. 2016; 59 (14): 6595–6628. DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.5b01461. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Хуанг К., Вэй П., Фан К., Лю Ю., Лай Л. 3C-подобная протеиназа коронавируса SARS катализирует гидролиз субстрата по общему основному механизму.Биохимия. 2004. 43 (15): 4568–4574. DOI: 10.1021 / bi036022q. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Muramatsu T., Kim Y.-T., Nishii W., Terada T., Shirouzu M., Yokoyama S. Механизм автопроцессинга 3C-подобной протеазы коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV 3CL pro ) из его полипротеинов . FEBS J. 2013; 280 (9): 2002–2013. DOI: 10.1111 / febs.12222. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Сюй М.-Ф., Куо С.-Дж., Чанг К.-Т. Механизм процесса созревания протеазы 3CL SARS-CoV.J Biol Chem. 2005. 280 (35): 31257–31266. DOI: 10.1074 / jbc.M502577200. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Chou C.-Y., Chang H.-C., Hsu W.-C., Lin T.-Z., Lin C.-H., Chang G.-G. Четвертичная структура основной протеазы коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS). Биохимия. 2004. 43 (47): 14958–14970. DOI: 10.1021 / bi04. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Ul Qamar M.T., Alqahtani S.M., Alamri M.A., Chen L.-L. Структурная основа SARS-CoV-2 3CL pro и открытие лекарств против COVID-19 из лекарственных растений.J Pharm Anal. 2020 doi: 10.1016 / j.jpha.2020.03.009. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Jin Z., Du X., Xu Y. Структура M pro из вируса COVID-19 и открытие его ингибиторов. Природа. 2020; 582: 289–293. DOI: 10.1038 / s41586-020-2223-у. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Лим Л., Ши Дж., Му Й., Сонг Дж. Динамическое усиление каталитического аппарата SARS 3C-подобной протеазы с помощью мутаций S284-T285-I286 / A в дополнительном домене. PLoS ONE. 2014; 9 (7) DOI: 10.1371 / journal.pone.0101941. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Шехтер И., Бергер А. О размере активного сайта в протеазах. И. Папаин. Biochem Biophys Res Commun. 1967. 27 (2): 157–162. DOI: 10,1016 / s0006-291x (67) 80055-х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Мурамацу Т., Такемото К., Ким Ю.-Т. Протеаза SARS-CoV 3CL расщепляет свой C-концевой сайт автопроцессинга за счет новой кооперативности субсайтов. PNAS. 2016. 113 (46): 12997–13002. DOI: 10.1073 / pnas.1601327113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83.Fan K., Ma L., Han X. Субстратная специфичность 3C-подобной протеиназы коронавируса SARS. Biochem Biophys Res Commun. 2005. 329 (3): 934–940. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2005.02.061. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Рут В., Гроборз К., Чжан Л. Профили субстратной специфичности протеазы SARS-CoV-2 M pro обеспечивают основу для разработки лекарств против COVID-19. BioRxiv. 2020 doi: 10.1101 / 2020.03.07.981928. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Фан К., Вэй П., Фэн К.Биосинтез, очистка и субстратная специфичность 3C-подобной протеиназы коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома. J Biol Chem. 2004. 279 (3): 1637–1642. DOI: 10.1074 / jbc.M310875200. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Морс Дж. С., Лалонд Т., Сюй С., Лю В. Р. Уроки прошлого: возможные варианты срочной профилактики и лечения тяжелых острых респираторных инфекций, вызванных 2019-nCoV. ChemBioChem. 2020; 21 (5): 730–738. DOI: 10.1002 / cbic.202000047. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88.Bzówka M., Mitusińska K., Raczyńska A., Samol A., Tuszyński J.A., Góra A. Структурный и эволюционный анализ показывает, что SARS-CoV-2 Mpro является сложной мишенью для разработки низкомолекулярных ингибиторов. Int J Mol Sci. 2020; 21 (9): 3099. DOI: 10.3390 / ijms21093099. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Вэй П., Фан К., Чен Х. N-концевой октапептид действует как ингибитор димеризации 3C-подобной протеиназы коронавируса SARS. Biochem Biophys Res Commun. 2006. 339 (3): 865–872. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2005.11.102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Дай В., Чжан Б., Су Х. Структурный дизайн кандидатов в противовирусные препараты, нацеленные на основную протеазу SARS-CoV-2. Наука. 2020; 368 (6497): 1331–1335. DOI: 10.1126 / science.abb4489. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Аль-Гарабли С.И., Шах С.Т.А., Вейк С. Эффективный метод синтеза библиотек пептидных альдегидов, использованный при открытии обратимых ингибиторов основной протеазы коронавируса SARS (SARS-CoV M pro ).ChemBioChem. 2006. 7 (7): 1048–1055. DOI: 10.1002 / cbic.200500533. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Zhu L., George S., Schmidt M.F., Al-Gharabli S.I., Rademann J., Hilgenfeld R. Пептидные альдегидные ингибиторы бросают вызов субстратной специфичности основной протеазы коронавируса SARS. Antiviral Res. 2011. 92 (2): 204–212. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2011.08.001. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Баэлл Дж., Уолтерс М.А. Химия: химические аферисты мешают открытию лекарств.Природа. 2014. 513 (7519): 481–483. DOI: 10.1038 / 513481a. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Jin Z., Zhao Y., Sun Y. Структурная основа ингибирования основной протеазы SARS-CoV-2 противоопухолевым препаратом кармофур. Nat Struct Mol Biol. 2020; 27 (6): 529–532. DOI: 10.1038 / s41594-020-0440-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Jacobs J., Tokars V., Zhou Y. Открытие, синтез и оптимизация структуры ряда N- (трет-бутил) -2- (N-ариламидо) -2- (пиридин-3-ил) ацетамидов (ML188) в качестве мощных нековалентных низкомолекулярных ингибиторов протеазы 3CL коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV).J Med Chem. 2013; 56 (2): 534–546. DOI: 10.1021 / jm301580n. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]98. Сент-Джон SE, Mesecar AD. Нековалентные ингибиторы протеазы коронавируса широкого спектра действия. US 20170313685 Соединенные Штаты Америки: Purdue Research Foundation 2017.
99. Су Х., Яо С., Чжао В. Открытие байкалина и байкалеина в качестве новых натуральных ингибиторов протеазы SARS-CoV-2 3CL in vitro . BioRxiv. DOI 2020: 10.1101 / 2020.04.13.038687. [CrossRef] [Google Scholar] 100.Джо С., Ким С., Шин Д.Х., Ким М.-С. Ингибирование протеазы 3CL SARS-CoV флавоноидами. J Enzyme Inhib Med Chem. 2020; 35 (1): 145–151. DOI: 10.1080 / 14756366.2019.16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Дуангамат А., Фирон Д., Герц П. Скрининг кристаллографических и электрофильных фрагментов основной протеазы SARS-CoV-2. BioRxiv. 2020 doi: 10.1101 / 2020.05.27.118117. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Ма К., Сакко М.Д., Херст Б. Боцепревир, GC-376 и ингибиторы кальпаина II, XII подавляют репликацию вируса SARS-CoV-2, воздействуя на основную вирусную протеазу.Cell Res. 2020 DOI: 10.1038 / s41422-020-0356-z. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Steinmetzer T., Pilgram O., Wenzel B.M., Wiedemeyer S.J.A. Ингибиторы фибринолиза: потенциальные препараты для лечения и профилактики кровотечений. J Med Chem. 2020; 63 (4): 1445–1472. DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.9b01060. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Бенгтсон Дж., Адольфсон М., Брюэр Д.Л. Многоцентровое исследование диапазона доз эфегатрана сульфата по сравнению с гепарином с тромболизисом при остром инфаркте миокарда: исследование развития реперфузии в эволюции инфаркта миокарда (PRIME).Am Heart J. 2002; 143 (1): 95–105. DOI: 10.1067 / mhj.2002.119896. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105. Джексон П.А., Виден Дж. К., Харки Д. А., Браммонд К. М. Ковалентные модификаторы: химический взгляд на реакционную способность α, β-ненасыщенных карбонилов с тиолами через реакции присоединения гетеро Михаэля. J Med Chem. 2017; 60 (3): 839–885. DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.6b00788. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106. Шмидт М.Ф., Исидро-Ллобет А., Лисурек М. Сенсибилизированное обнаружение ингибирующих фрагментов и итеративная разработка непептидных ингибиторов протеаз с помощью динамического скрининга лигирования.Angew Chem Int Ed. 2008. 47 (17): 3275–3278. DOI: 10.1002 / anie.200704594. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Цао Б., Ван Ю., Вэнь Д. Испытание лопинавира-ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19. N Engl J Med. 2020; 382 (19): 1787–1799. DOI: 10.1056 / NEJMoa2001282. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]Очки по рецепту и солнцезащитные очки Deals
Пакет с отличным соотношением цены и качества
Полная пара (оправа + линзы) от 99 долларов Single Vision и 199 долларов премиум-класса Progressive 0 долларов США при покупке со страховкой Vision *
Включает любую раму Armani Exchange, Sferoflex, Arnette, Chaps или LensCrafters Collection.
ЗАЯВЛЯЕТСЯ НАПРЯМУЮ В КОРЗИНЕ. Добавьте линзы, чтобы увидеть полную стоимость пары.
Пакет Great Value Package включает любую оправу Armani Exchange, Arnette, Chaps, Sferoflex или LensCrafters Collection с Duralens (пластик) — 99 долларов за однозонный объектив и 199 долларов за прогрессивный (прогрессивный дизайн Advanced View) / с подкладкой — многофокусный. Доступны некоторые обновления линз: 0 долларов за оттенок от солнца, + 40 долларов за Blue IQ TM Clear, + 50 долларов за стандартный антибликовый, + 80 долларов за FeatherWates® (поликарбонат), + 150 долларов за Transitions TM со стандартным антибликовым покрытием или + 50 долларов за поляризованный с Стандартный антибликовый.Участники со страховкой по зрению имеют право на получение наличных средств в размере 0 долларов США, включая любую подходящую оправу и однофокальные / многофокусные пластиковые линзы с подкладкой за 0 долларов США или линзы Advanced View Progressive за 100 долларов США. Обновления линз доступны для фиксированных сумм, указанных выше, независимо от льгот и покрытия плана. Размер скидки зависит от плана; равняется предложенной цене за вычетом наличных средств по вашему плану страхования зрения. Скидка будет применяться как бонусная экономия в дополнение к выплатам по страховке зрения. Предложение действительно для всех планов льгот по зрению, принятых в LensCrafters.Участник должен иметь право на основные преимущества оправы и линзы; планы скидок не применяются. Другие модификации оправы и объектива не принимаются. Требуется действующий рецепт и покупка полной пары (оправы и линзы). Действительно для нескольких пар. Нельзя сочетать с другими предложениями или предыдущими покупками. Пакет Great Value Package не может рассматриваться как первая пара в предложении дополнительных пар. Скидки от цены бирки. Нет денежной оценки. Недействительно там, где это запрещено. Действителен в магазине, а некоторые опции действительны онлайн.См. Помощник для получения дополнительных сведений.
Музей Михо Предварительное бронирование | МИХО МУЗЕЙ
Предварительное онлайн-бронирование
Все посетители музея, включая тех, кто имеет право входить бесплатно (члены музея Михо и получатели бесплатных билетов), должны заранее бронировать места на определенную дату и время (ваучеры на бронирование). Платежеспособных посетителей попросят оплатить билеты онлайн вместе с бронированием.
Временные рамки входа
• В каждый день доступно пять временных рамок входа, как указано ниже. Пожалуйста, выберите желаемый период времени. Вы можете войти в любое время в течение указанного периода времени. Время выхода не указано.
①10 ： 00–11 ： 00 11 ： 00–12 ： 00 ③12 ： 00–13 ： 00 ④13 ： 00–14 ： 00 ⑤14 ： 00–15 ： 00
• Нет ограничений на количество часов, которые вы можете провести в музее после входа, но мы ценим ваше сотрудничество во избежание переполненности.Музей закрывается в 16:00.
• Вход в музей, вероятно, будет переполнен в начале каждого временного интервала. Не стесняйтесь прибыть в любое время в течение указанного вами периода времени.
• Количество ваучеров бронирования, доступных для каждого временного интервала, ограничено.
• Пока есть ваучеры, бронирование на тот же день может быть сделано до указанного времени входа.
Обратите внимание: продажи и / или резервирование будут начинаться каждый вторник для посещений в течение семи дней, начиная со следующего вторника.
Обратите внимание
・ Бронирование не может быть отменено или изменено после подачи заявки (если сам музей не закроется).
・ Каждый человек может приобрести до пяти билетов вместе с ваучерами бронирования с указанием даты и времени или до пяти ваучеров с указанием даты и времени.
・ Перепродажа билетов в Музей Михо с целью получения прибыли запрещена.
Порядок действий в день посещения
・ По прибытии в музей покажите сотрудникам либо цифровую копию вашего ваучера бронирования на вашем смартфоне или другом устройстве, либо принесите распечатку этой страницы.Те, у кого нет подтверждения бронирования, не будут допущены в музей.
・ Члены музея Михо, получатели бесплатных билетов, посетители с ограниченными возможностями и другие лица, имеющие право на бесплатное посещение музея, также должны иметь при себе ваучер на бронирование с указанием даты и времени. Пожалуйста, отправьте ваучер на бронирование вместе со своей членской картой или с полученным бесплатным билетом. Посетители с ограниченными возможностями должны предъявить справку об инвалидности. Если у вас нет соответствующего удостоверения личности, вас могут попросить оплатить обычный сбор.
・ Студенты университетов и старших классов должны иметь при себе студенческий билет.
Обратите внимание: продажи и / или резервирование будут начинаться каждый вторник для посещений в течение семи дней, начиная со следующего вторника.
| Основной шаблон: | StandardBasicGray ShadowContemporaryClassicChessboard GridSubtle GridTurquoise LinesTailored BoldSteel FramesRed SimplicityNeon BlueMoonlight GrayMoonlight Серый FramesMountain AirOcean FreshSeashore GridBlue SymphonyLilac HarmonyMoonlight AquaLucky JadeRainforest Жаркое лето Delight GridGreen Delight FramesGray SymphonyPeach GridPeach FramesDesert Earth FramesLollypop PinkPeachy OrangeClassic / Предыдущий раз в год designClassic / Предыдущая ежемесячный дизайн | |||
| Показать расширенную настройку дизайна | ||||
Основные характеристики | ||||
| Цвет фона: | По умолчаниюКлассическая стальБелый / без цвета фонаСеруловое небоЗеленый ОранжевыйЗеленый лесСветло-малиновый Ice2005-2009 внешний вид2005-2009 модифицированный внешний вид | 9 1221|||
| Шрифт: | DefaultArialArial BlackArial NarrowBook Antiqua Bookman Old StyleCentury Gothic / Avant GardeComic Sans MSCourier New / CourierGaramondGeorgiaImpactLucida ConsoleLucida% Sans ConsoleTahomaTahomaTimedana | |||
Месячные поля | ||||
| Размер границы месяца: | По умолчаниюНет BordersThin borderMedium borderThick borderExtra Толстая граница | |||
| месяц цвет окантовки: | DefaultClassic BlackHematite BlackDark GrayMedium GrayLight GrayMalachite GreenQuartz GreenAzure BlueRoyal BlueAmethyst MagentaCandy PinkPurpleSpicy RedTurquoiseOlive GreenDeep RedYellow | |||
| Пространство между: | расстояниеDefaultNo, разрушилась Borde rsБез интервала, отдельные границыОчень малый интервалМаленький интервалСредний интервалШирокий интервалШирокий интервалШирокий интервал | |||
Дата боксы | ||||
| Размер ячеек: | ||||
| Размер ячеек: | Ячейки маленькиедень Тип сетки: | DefaultBare BasicsSimple StyleSimple Стиль IISimple LinesSimple линии IIGrid Стиль Igrid Стиль IIGrid Стиль IIIStandard FramesSpacious FramesSupersized Frames | ||
| День сетки цвет: | DefaultClassic BlackHematite BlackDark GrayMedium GrayLight GrayWhiteSteel GrayBrown RedAquamarineSilver QuartzRose QuartzBrown EarthMalachite GreenOlive GreenJade Зеленый | |||
| Ширина дневной сетки: | По умолчанию 123456 | |||
Бесплатный онлайн-библиотекарь y of Cell Images побеждает в Labby
ASCB «Клетка: библиотека изображений»
празднует годовщину, теперь количество просмотров страниц составляет 300 000
Интернет-ресурс изображений для стимулирования открытий и образования в области здравоохранения
БЕТЕСДА, Мэриленд, 1 СЕНТЯБРЯ 2011 г. — Онлайн-библиотека клеточных изображений, свободно доступная для биомедицинских исследователей, преподавателей и широкой публики, отметила годовщину 9 августа 2011 года, получив премию The Scientist’s Readers ‘Choice Award. для любимого сайта.The Scientist объявил сегодня мультимедийных победителей, выбранных читателями, а также лучших судей. В Cell опубликовано более 3000 изображений с возможностью поиска. Его посетили 65 000 человек из 157 стран. «Клетка: библиотека изображений», финансируемая в соответствии с Законом о восстановлении и реинвестировании Америки (ARRA) через Национальные институты здравоохранения (NIH), была создана Американским обществом клеточной биологии (ASCB) в сотрудничестве с Glencoe Software и Open Microscopy. Окружающая среда (OME).
ASCB получил стимулирующий грант в размере 2,5 миллиона долларов в 2009 году в рамках программы NIH Grand Opportunities для создания новой библиотеки многомерных изображений научных изображений клеток, их компонентов и процессов. Этот онлайн-ресурс цифровых изображений впервые стал общедоступным 9 августа 2010 г. и бесплатно доступен множеству конечных пользователей — исследователям, клиницистам, преподавателям, студентам и широкой публике — во всем мире. Библиотека доступна по адресу http: //www.cellimagelibrary.org и в настоящее время содержит более 3250 изображений с возможностью поиска и более 4750 изображений в целом. Представление изображений в The Cell открыто для сообщества, и коллекция быстро растет.
За первый год работы Cell посетило более 44 000 человек. Они получили доступ к более чем 292 000 просмотров страниц.
Библиотека Cell — это легкодоступная общедоступная база данных изображений, видео и анимаций клеток различных организмов. Цель этой базы данных: (1) продвигать исследования клеточной активности с конечной целью улучшения здоровья человека и (2) предоставлять общественный образовательный ресурс, который способствует пониманию чудес биологии живых организмов.
По мере развития библиотеки Cell: (1) загружаются исторически важные архивы данных изображений клеточной микроскопии, (2) неактивные, автономные данные изображений становятся доступными для просмотра и повторного открытия с помощью современных методов микроскопического анализа, (3) ) общий формат файлов изображений для биологических исследований, OME-TIFF, в дальнейшем используется, и (4) создается основа для систематического протокола для загрузки изображений, оценки и аннотации метаданных.