Как отменить действие в фш: Отмена/повтор и история операций в Adobe Photoshop — DesignLessons – все о дизайне

Содержание

Как в фотошопе отменить несколько последних действий. Как отменить действие в «Фотошопе CS6»: три простых способа

Как применять горячие клавиши в фотошопе для отмены действия

Как отменить действие в фотошопе cs6 или cs5? Одна из самых главных и полезных функций Photoshop – возврат действия на клавиатуре, которая позволяет сделать шаг назад при обработке. Это можно осуществить несколькими способами, но самым простым остается сочетание горячих клавиш. С их помощью можно аннулировать изменение, которое внесли в программе, нужно запомнить простую комбинацию клавиш – Ctrl+Z. Если нажать ее повторно, то отмененные изменения вернутся обратно.

Куриный суп: вкусные рецепты с фото
Как мариновать лук — рецепты с фото. Как вкусно замариновать лук для салата, рыбы или мяса
У собаки урчит в животе что делать

Пакетная обработка:

Часто возникает необходимость обработать много однотипных изображений. Нет смысла обрабатывать каждое в отдельности, гораздо лучше сделать это пакетом: задать папку с исходными изображениями, указать набор операций и папку, куда сохранять результаты обработки.

Последовательность действий такая:

1. File — Automate (Автоматически)- Batch (Пакет) 2. в списке Set (Набор) указывают название набора операций которые надо выполнить со всеми изображениями. В списке Action указывают название операции. В списке Source(Источник) выберите Folder (папка) 3. Нажмите кнопку Shoose. Выберите папку в которой находятся изображения, с которыми будете работать. 4. отметьте Override Action «Open» Commands. Если эта галочка не стоит, то будет использоваться папка указанная в операции, а не та, которую указали выше. 5. В списке Destination выберите Folder. Ниже нажмите на кнопку Choose и укажите папку для сохранения готовых изображений. Включите галочку ниже, чтоб использовалась именно эта папка. 6. Создаваемые в результате выполнения операций изображения должны иметь свои имена. Для них можно задать правила в группе File Naming. Здесь есть имя документа, расширение, дата создания, порядковый номер и т.д. в Document Name введите имя, вextension — расширение. Нажмите O»K.

Ошибочное действие

в документе, созданном в MS Word, в меню «Правка» выберите команду «Отменить». Этого же результата можно добиться, используя горячие клавиши Alt+Backspace. Если вы вдруг поняли, что
действие
было правильным, и зря вы его отменяли, примените сочетание Ctrl+Y.

На панели быстрого доступа найдите кнопку «Отменить». Если требуется отменить сразу несколько действий, нажмите на стрелку вниз рядом с этой кнопкой, чтобы раскрыть список последних совершенных действий. При зажатой левой клавише мыши отметьте курсором ненужные операции и отпустите клавишу. Этого же результата можно добиться, используя сочетание клавиш Ctrl+Alt+Z.

Рядом с «Отменить» на панели быстрого доступа находится кнопка «Вернуть». Она возвращает удаленные шаги. Ее действие

дублируется функциональной клавишей F4. Если кнопка «Отменить» не использовалась, «Вернуть» будет недоступна.

Для отмены действий в MS Excel также используется команда «Отменить» из меню правка, кнопка «Отменить» на панели быстрого доступа и сочетания клавиш Alt+Backspace и Ctrl+Z. Для возвращения ошибочно отмененных действий применяются те же средства, что и в MS Word.

В Adobe Photoshop в этой ситуации удобно использовать горячие клавиши Ctrl+Alt+Z и команду Step Backward («Шаг назад») из меню Edit («Редактирование»). Для возвращения ошибочно отмененного действия примените команду Step Forward («Шаг вперед») и сочетание Shift+Ctrl+Z.

, подцепите его мышкой и перетащите на значок корзины в нижней части панели. Чтобы отменить все изменения, щелкните по иконке изображения в самом верху списка.

Если вы произвели какие-то фатальные изменения в операционной системе, вернуть ее работоспособность вам поможет служба «Восстановление системы». Вызовите окно запуска программ сочетанием Win+R и введите в строку «Открыть» команду msconfig. Перейдите во вкладку «Сервис», о и нажмите «Запустить». Выберите дату, наиболее близкую к той, когда были произведены ошибочные действия.

Источники:

как вернуть действие назад

При работе в приложениях, редактирующих те или иные файлы, автоматически сохраняется определенное количество предыдущих шагов изменений файла. В некоторых случаях история сохраняется полностью, в других – только ее часть. Практически везде доступна функция восстановления первоначального состояния, однако при условии, что файл не сохранялся в процессе обработки.

Инструкция

Если вам нужно отменить последние , связанные с вводом и форматированием текста в редакторе, окне браузера и проч., для этого просто нажмите сочетание клавиш Ctrl+Z. Также в текстовом редакторе MS Office Word имеется специальная кнопка на панели инструментов, отвечающая за отмену последних изменений. Еще возможен вариант использования меню «Правка», «Отменить». В данном случае если ранее было произведено сохранение процесса редактирования документов, возврат на предыдущую позицию возможен.

Если вам нужно отменить последние изменения, связанные с редактированием изображений в программе Adobe Photoshop, воспользуйтесь сочетанием клавиш Alt+Ctrl+Z или нажмите на пункт меню «Редактирование», затем в выпадающем меню выберите «Шаг назад».

Если хотите полностью восстановить файл, нажмите F12. Если вы уже сохранили изменения, тогда их отмена будет невозможна. При редактировании графических файлов вообще лучше всего создавать и редактировать их копии, а оригиналы хранить отдельно. Также просмотрите историю изменений в специальной таблице изменений, которая доступно из пункта меню «Окно».

Если вы хотите отменить последние изменения, которые повлияли на работу компьютера (например, установка обновлений, программ, утилит), откройте меню «Пуск», выберите меню стандартных программ, затем «Служебные» и, наконец, «Восстановление системы». Перед вами на экране появится большое окно восстановления операционной системы, выберите на календаре программы контрольную точку сохранения параметров до произведения изменений в системе, выполните откат до этой даты.

Имейте в виду, что перед этим лучше всего сохранить личные данные, используемые вами при работе в приложениях, установленных за этот период, поскольку программы будут удалены вместе с ними. Это могут быть различные логины и пароли учетных записей, файлы ключей, ссылки и так далее.

Источники:

как быть если тебе измении

При работе с изображениями в «Фотошопе

» может потребоваться отменить предыдущее
действие
и вернуться к исходной картинке. Для возвращения к предыдущему результату нужно выполнить несколько действий..

Вам понадобится

— компьютер;
— любая версия программы «Фотошоп».

Инструкция

Работа с изображениями – увлекательное занятие, которое требует от фотомастера определенных знаний и умений. Но даже у опытного пользователя «Фотошопа» нередко возникают ситуации, когда в ходе работы над созданием нового шедевра нужно вернуться на несколько шагов назад.

Внести изменения в обрабатываемое фото можно на любом этапе редактирования. Правда, пред началом работы вам, естественно, нужно открыть изображение. Для этого достаточно одновременно нажать клавиши клавиатуры Alt+Shift+Ctr+O или в меню «Файл», что на рабочей панели, выбрать опцию «Открыть как», после чего указать место расположения изображения и его формат.

Далее приступайте к непосредственной обработке. А если потребуется внести изменения и вернуться назад, загляните в раздел «Редактирование» на рабочей панели. Здесь вы сможете произвести необходимые операции, выбрав соответствующую опцию: «О и «Шаг назад».

Для удобства вы можете воспользоваться «горячими клавишами»: Ctrl+Z – для отмены последнего действия, Shift+Ctrl+Z — для совершения шага вперед и Alt+Ctrl+Z – для выполнения шага назад.

Просмотреть всю историю изменений изображения в «Фотошопе

» также можно, выбрав соответствующую операцию в меню «Окно» верхней панели. Отметьте галочкой пункт «История» в данном разделе, и в рабочем окне появится таблица, демонстрирующая все выполненные с картинкой действия.

Для отмены совершенных изменений на каком-либо этапе обработки изображения достаточно на экране «История» найти нужную операцию и вернуться к ней, кликнув по ней левой кнопкой мыши. В данном случае вы окажетесь именно на том шаге редактирования, на который укажете.

Если же вам нужно сохранить на фотографии все ранее произведенные действия, оставьте для себя черновой вариант изображения. Ведь он вам может еще понадобиться. А чтобы не запутаться , при сохранении придумайте ей название, по которому вы легко сориентируетесь во всех своих фотографиях, законченных и находящихся пока на стадии обработки.

Процедура отмены и удаления установленных обновлений операционной системы Microsoft Windows представляет из себя стандартную операцию, не требующую привлечения дополнительного программного обеспечения.

Инструкция

Вызовите главное системное меню, нажав кнопку «Пуск», и перейдите в пункт «Панель управления». Раскройте ссылку «Программы» и разверните узел «Просмотр установленных обновлений» в разделе «Программы и компоненты». Найдите подлежащее удалению обновление в списке открывшегося диалогового окна и вызовите его контекстное меню кликом правой кнопки мыши. Укажите команду «Удалить» и нажмите кнопку «Да» в открывшемся окошке запроса системы. Дождитесь завершения процесса.

Если речь идет об обновлении SP3 для Windows XP, воспользуйтесь возможностью удаления в скрытой системной папке $NTServicePackUninstall$. Для этого вернитесь в главное меню «Пуск» и перейдите в диалог «Выполнить». Напечатайте имя_диска:\windows\$NTServicePackUninstall$\spuninst.exe в строке «Открыть» и запуск утилиты мастера удаления пакета обновления, нажав кнопку OK. Подтвердите выполнение выбранного действия, нажав кнопку «Далее» в главном окне мастера и выполните все его рекомендации.

Одним из наиболее распространенных способов отмены установленного обновления можно считать использование функции восстановления прежнего состояния системы. Для применения данного способа удостоверьтесь в том, что компьютер был перезагружен хотя бы один раз после установки обновления и вызовите главное системное меню, нажав кнопку «Пуск». Перейдите в диалог «Выполнить» и напечатайте %systemroot%\System32\restore\rstrui.exe в строке «Открыть». Подтвердите запуск утилиты, нажав кнопку OK, и укажите опцию «Восстановление более раннего состояния компьютера» в открывшемся диалоговом окне. Подтвердите выполнение выбранного действия, нажав кнопку «Далее», и выберите желаемую дату для отката системы. Сохраните сделанные изменения, нажав кнопку «Далее» и выполните все рекомендации мастера восстановления. Перезагрузите компьютер для применения сделанных изменений.

Источники:

Удаление пакета обновления SP3 для Windows XP
как отменить установленные обновления

Редактор Adobe Photoshop является мощным инструментом обработки цифровых изображений. Это средство для решения профессиональных задач. Вследствие ориентированности на профессиональную среду, Photoshop не славится простотой. Поэтому у новичков, использующих Photoshop, возникает масса вопросов. Один из первых, пожалуй, будет о том, как отменить в фотошопе

сделанные изменения.

Вам понадобится

Графический редактор Adobe Photoshop.

Инструкция

Отмените последнее совершенное действие

. Для этого выберите в главном меню приложения пункт «Edit». В раскрывшемся выпадающем меню кликните на пункт, название которого начинается со «Undo». Название данного пункта из слова «Undo» со следующим за ним названием последнего примененного инструмента или совершенного действия. Поэтому всегда можно видеть, какая операция будет отменена. Вместо выбора указанного пункта меню, можно нажать сочетание Ctrl+Z. Следует помнить, что данная операция производит отмену только

Чем хороша работа с цифровой графикой, так это возможностью отменить неверное действие

Программа фотошоп обладает целым арсеналом различных способов, как безболезненно и быстро отменить нежеланное действие. Обо всех этих способах и пойдет речь в данной статье.

https://youtu.be/iQvAto8BqNw

Как отменить выделение в фотошопе

Некоторые инструменты программы требуют выделения определенной области на слое. Не всегда получается с первого раза обвести правильно контур или участок фотографии, поэтому нужно знать, как снимать выделение с картинки. Варианты для решения проблемы:

Самый простой вариант – через последовательность клавиш Ctrl+D. После их нажатия рамка пропадет. Если зажать их повторно, появится контур всего слоя.
Многие инструменты снимают выделение при нажатии правой кнопкой мыши на любой области изображения. Единственный нюанс – «Быстрое выделение» среагирует правильно, если нажимать внутри участка.
Можно воспользоваться контекстным меню, для этого кликните по изображению правой кнопкой и найдите в списке раздел «Отменить выделение». В разных версиях программы и даже инструментах расположение этого пункта может отличаться (где-то на первом месте, а где-то в середине).
Еще один вариант – перейдите на пункт меню «Выделение», который расположен на панели управления, нажимайте «Отменить выделение».

Восстановить историю (Архивный ластик)

Подобным образом работает функция «Восстановить историю» (Erase to History), действующая через инструмент «Ластик» (Eraser).

Если было удалено что-то лишнее в процессе работы с ластиком, то можно попробовать вернуть промежуточный вариант. Для своего примера я снова по стрелке пущу листики разных цветов. На палитре «История» у меня будет три кисточки.

Так сейчас выглядит мой рисунок.

Допустим, теперь мне надо удалить листочки, идущие по стрелке. Для этого выбираем обычный ластик (клавиша E) подбираем нужный размер кисти (клавиши [ и ]) и проводим им по стрелке.

Теперь мы вернём листочки одного цвета назад на стрелку. Для этого переходим в палитру «История». Находим необходимую строчку (на которой мы наносили листочки нужного цвета). Нажимаем на неё. Ставим значок архивной кисти (стрелка 1). У нас стало активно окошко «Восстановить историю» (Erase to History). Теперь мы можем поставить галочку (стрелка 2).

Переходим в самый конец палитры «История», где мы стёрли листочки, и проводим архивным ластиком по стрелке.

У нас стали появляться листики. Если мы проведем этим ластиком мимо стрелки, то сотрутся листики, нарисованные после нашей выбранной точки отката.

Ещё одно условие работы архивного ластика – в параметрах палитры «История» необходимо поставить птичку напротив «Автоматически создавать первый снимок» (Automatically Create First Snapshot).

Параметры можно найти на палитре «История» сверху справа в строчке с названием палитры четыре горизонтальных черточки.

Данный инструмент может пригодится в том случае, если вы что-то случайно стёрли обычным ластиком, и вам необходимо это вернуть.

Достаточно мудрёный способ, но при необходимости освоить можно.

Как отменить последнее действие в фотошопе

При совершении случайной ошибки или получении результата, которого не ожидали, полезно будет знать, как отменить действие в фотошопе cs5 или cs6. Для этого можно воспользоваться командой горячих клавиш или меню программы. Чтобы вернуть последние изменения:

В главном меню Photoshop нажмите на раздел «Edit». Выпадет меню, нужно нажать строчку, которая начинается с «Undo», а заканчивается названием примененного инструмента или правки. Это помогает понять, что будет изменено.
Последовательность клавиш Ctrl+Z вернет вас на шаг назад, удалит последнее применение инструмента.
В правом столбце найдите раздел под названием «History» (в русской версии «История»). Здесь будут отображены все сделанные вами операции (как правило, последние 20). Кликните на предпоследнюю строчку, это вернет вашу работу в Photoshop к состоянию на шаг назад. Иногда это окошко или вкладка отключены, включить отображение можно через настройки меню рабочей области.

Лечение грибка на большом пальце ноги: средства от онихомикоза
Суп из чечевицы: рецепты
Как приготовить суп харчо

Архивная кисть

В этом способе мы рассмотрим, как вернуть часть изображения назад. В этом нам поможет инструмент «Архивная кисть» (History Brush), который находится на панели инструментов, или клавиша Y (Shift+Y).

Рядом с названием инструмента, если Вы обратили внимание, стоит буква Y. Это значит, что, нажав Y, мы переходим в нужную нам ячейку. А сочетание клавиш Shift+Y перебирает все инструменты, отмеченные Y. Использование горячих клавиш значительно повышает производительность!

Допустим, для примера, я по стрелке пущу облако листочков.

Причем сначала я нарисую желтые и зеленые листики, а следующим действием добавлю красные. При этом на палитре «История» (History) у меня будет две строчки с инструментом «Кисть».

Теперь я хочу убрать красные листики, которые были нарисованы вторыми. Но уберём их не везде, а только по стрелке. Для этого на палитре «История» слева от пиктограммы первой кисточки кликаем в пустое окошечко. Появляется изображение архивной кисти (смотри на стрелку).

Теперь выбираем инструмент «Архивная кисть» (History Brush). Параметры у неё такие же, как и у обычной кисточки. Выставляем нужную непрозрачность и жесткость и убираем всё ненужное с изображения. Для этого проводим Архивной кистью по месту, где нужно убрать изменения. В моём случае – это по стрелке. В итоге красные листочки со стрелки благополучно удалились, а зелёные остались.

Таким способом можно, например, размывать фон на фото. Сначала при помощи фильтра размыть всё фото (не перестарайтесь!), а потом с помощью Архивной кисти вернуть фигуре прежнюю резкость.

Как отменить несколько действий в фотошопе

В некоторых случаях возвращение нужно сделать больше, чем на один шаг. Это может пригодиться, если вносили несколько изменений контрастности, палитры, проводили цветокоррекцию, добавляли яркость, но конечный результат вас не удовлетворил. Загружать заново картинку не хочется, особенно, если были уже внесены необходимые корректировки. Можно использовать варианты, как вернуться на несколько шагов назад:

Для последовательной отмены нескольких правок вам необходимо в главном меню найти раздел «Edit» и нажать необходимое количество раз пункт «Step Backward». Нажимайте пункт столько раз, сколько правок нужно стереть.
Точно такого же эффекта, как описано пунктом выше, можно добиться нажатием горячих клавиш Ctrl+Alt+Z. Пропадать внесенные правки будут в обратном порядке их применения. Будут удалены только те, которые были внесены на изображение, а выбор кистей, цвета останется прежним.
Чтобы вернуться на несколько шагов назад в один клик, лучше использовать вкладку «История». Найдите это меню справа рабочей области программы (в англоязычной версии подписана «History»). По умолчанию этот список содержит 20 последних изменений, выберите необходимую точку восстановления и кликните на нее. Если перебросило слишком далеко, то нажмите строчку ниже и программа восстановит состояние. Этот вариант помогает удалить или вернуть любые необходимые правки.

Палитра Actions (Операции)

Чтобы открыть палитру Actions (Операции) выполните Window (Окно) > Actions (Операции). Палитру можно использовать для записи, воспроизведения, редактирования и удаления отдельных операций. Эта палитра также позволяет сохранять и загружать файлы операций.

В фототошопе есть набор готовых экшенов от Adobe. На одном из таких наборов действий рассмотрим палитру Actions (Операции).

Она содержит:

1. Список наборов операций. Слева от имени есть изображение папки и треугольник. Если нажать на треугольник — откроется список операций, которые есть в данном наборе.

2. Список записанных операций. Если нажать на треугольник слева — откроется перечень команд, из которых состоит данная операция, указаны команды в порядке их выполнения. Флажок показывает, включена команда или нет. Квадратик — модальное управление (включено диалоговое окно).

3. Кнопку открытия меню палитры – треугольник в правом верхнем углу.

4. Внизу кнопки действий: — Stop (остановка выполнения и записи операции) — Begin Recording (Начать запись операции) — Play Selection (Запустить набор или операцию) — Create New Set (Cоздать новый набор операций) — Create New Action (Cоздать новую операцию в выбранном наборе) — delete (Удалить операцию)

Как отмотать назад в фотошопе. Как отменить действие в «Фотошопе CS6»: три простых способа

Бесспорно, программа Photoshop является отличным помощником для многих пользователей. Ее не назовешь очень простой в использовании, однако в этом-то и вся прелесть данного приложения. Независимо от того, насколько высокий ваш уровень владения Фотошопом, вы сможете работать в нем при любом раскладе. Конечно, выполнять, скажем, на уровне профессионального фотографа неопытный юзер не сможет, но выполнить элементарные действия с картинками – всегда пожалуйста.

Данный ликбез не нацелен на то, чтобы научить вас премудростям работы в Photoshop. Наоборот, я хочу рассказать о незамысловатых действиях, которые, впрочем, иногда вызывают вопросы даже у заядлых пользователей. Например, не все знают, как отменить действие в фотошопе cs6, а ведь это невероятно полезный навык! Итак, если вам тоже интересно, как ответить на этот вопрос, присоединяйтесь!

С помощью комбинации клавиш

Думаю, я не открою Америку, если скажу вам, что многое в Фотошопе «подвязано» с теми или иными комбинациями клавиш. Отмена какого-либо действия не является исключением. В данном вопросе главное – запомнить необходимые комбинации, чтобы воспользоваться ими в нужный момент, не прибегая к подсказкам. Ниже я приведу целых три варианта развития событий, которые, я уверен, вам пригодятся.

Комбинация на клавиатуре клавиш Ctrl+Z позволит вам вернуться назад на один шаг.
Если к вышеуказанной комбинации вы добавите еще и третью – Alt, то сможете вернуться на несколько шагов назад, в частности, до 20.
Используя одновременно на клавиатуре кнопки Shift+Ctrl+Z, можно вернуться на несколько шагов вперед, однако помните, что и это действие ограничено 20-ю шагами.

Вот так вот, запомнив одну основную комбинацию, и добавляя к ней ту или иную клавишу, можно отменять свои действия в программе Photoshop.

Используйте настройки

Хочу рассказать еще об одном приеме, который, к сожалению, многие не учитывают. 20 действий, которые можно отменить – это условная цифра, выставленная по умолчанию. При необходимости вы можете ее увеличить, скажем, до 100, и тогда уж точно не бояться, что не получится вернуться на определенный этап своей работы.

Итак, вот что вам нужно сделать: откройте меню программы, после чего перейдите в раздел редактирования. Там откройте подраздел «Установки» – «Производительность» – «История действий».

А здесь уже задайте любой параметр, например, 100 действий. Хочу обратить ваше внимание на то, что если производительность вашего компьютера оставляет желать лучшего, и он еле вытягивает такую емкую программу, то подобное изменение настроек, скорее всего, повлечет торможение в работе Фотошопа. Также заодно стоит

Как отменить действие, выделение в фотошоп? Таким вопросом задаются все кто только осваивает программу Adobe Photoshop. При работе с графикой часто приходится отменять совершенное действие или выделение. Не понравился совершенный результат или решили сделать по другому. Рисуя карандашом или красками по холсту этого сделать нет возможности. В в мире цифровой графики отменить последние действия обязательная опция любой программы. Кроме того в фотошоп можно отменить не только последнее действие, но и посмотреть всю историю проделанных изменений.

Как отменить действие в фотошоп.

Сочетание клавиш Ctrl+Z отменяют последнее действие, и происходит это только один раз. Это практично, потому что файлы Photoshop имеют большой размер, а поддержка многократной отмены шагов влияет на потребление ресурсов компьютера, что ведет к снижению производительности. Если вы повторно нажмете сочетание клавиш Ctrl+Z , программа Photoshop повторно выполнит отмененное действие. В панели меню эта команда располагается в

Редактирование — отменить .

Чтоб отменить изменения на один шаг назад применяйте сочетание клавиш Ctrl+Alt+Z , соответственно если надо отменить несколько последних изменений можно нажать эту комбинацию клавиш несколько раз. В панели меню эта команда располагается в Редактирование — шаг назад .

Более практичнее будет использование панели истории, в которой сохранены все ваши изменения совершенные в процессе работы, где можно выбрать то место куда необходимо вернутся. Она находится, по умолчанию, справа и ее нужно только открыть.

Выглядит она вот так:

Тут записываются все действия, которые вы совершили над изображением. Выделенный пункт соответствует текущему состоянию проекта.

Как отменить выделение в фотошоп.

Выделение отменяется сочетанием клавиш Ctrl+D . Вообще все основные сочетания клавиш желательно запомнить, вам будет удобнее и быстрее работать. Конечно же эту функцию можно найти в верхнем меню Выделение — отменить выделение

Как наверное вы смогли заметить если пройдетесь по всем пунктам меню то вы увидите, что самые распространенные сочетания клавиш прописаны напротив функций. В будущем вы запомните самые часто используемые вами действия такие как отменить действие, отменить выделение, копировать вставить и прочее. Набравшись опыта будите пользоваться только сочетаниями клавиш функций которые часто используете исходя из специфики вашей работы или творчества.

Доброго времени суток, дорогие друзья. Представьте себе, что вы сосредоточенно делали какой-то проект в фотошопе. И тут вы уже заканчиваете, доделали все эффекты, все нарисовали и обработали, и даже . И тут вы замечаете, что на итоговом изображении виден нехилый недочет, который резко бросился вам в глаза. Паника, слои слиты. Что делать? Как ретушировать? Несколько часов работы на смарку!

На самом деле спешу вас успокоить. В этом ничего страшного нет. Можно вернуться на одно ли несколько действий назад, до какого-то определенного момента. И вот сегодня я хотел бы вам рассказать как отменить последнее действие в фотошопе и не волноваться, если вы накосячили.

Итак, поехали!

Отмена с помощью горячих клавиш

Самый простой способ вернуться на определенное количество шагов назад — это воспользоваться комбинациями клавиш.

Для отмены последнего действия нажмите комбинацию клавиш «CTRL+Z» . Но эта связка работает лишь с одним последним действием, т.е. вернуться вы сможете всего лишь на один шаг назад. А уж если нажмете эти клавиши еще раз, то вернетесь к тому, с чего начали.

Для отмены нескольких шагов, вам нужно нажать комбинацию «ALT+CTRL+Z»

. Тогда каждое нажатие данной комбинации будет отменять предыдущее действие, пока вы не вернетесь к нужному шагу, когда еще все было хорошо. Очень быстро и удобно.

Возвращение с помощью палитры «История»

Рассмотрим еще один способ отмены действий, а именно окно «История» . Чем удобен данный способ? Тем, что вы видите какие действия когда вы совершали. Таким образом вы сразу выбираете на какой шаг возвращаться. Ну в общем давайте посмотрим на практике.

Вот так вот легко и удобно можно вернуться на какое-то предыдущее состояние работы. Кроме того «История» позволяет смотреть насколько изменилось изображение по сравнению с оригиналом после редактирования. Для этого просто вернитесь на самый верхний шаг. Посмотрели? Теперь возвращайтесь опять на последний шаг.

Ну как вам возврат? Полезная вещь? Еще бы. Это обязательно нужно знать. И кстати, если вы действительно хотите хорошо знать фотошоп, то обязательно посмотрите видеокурс по работе с ним. Уроки просто потрясающие, никакой воды и всё рассказывается человеческим языком. Очень рекомендую.

Ну а я свой сегодняшний урок заканчиваю и надеюсь, что он вам понравился. А вы в свою очередь не забудьте подписаться на обновления моего блога и рассказать друзьям, тогда всё будет круто. Ну а мы с вами увидимся в других статьях. Пока-пока!

С уважением, Дмитрий Костин.

Ошибочное действие в документе, созданном в MS Word, в меню «Правка» выберите команду «Отменить». Этого же результата можно добиться, используя горячие клавиши Alt+Backspace. Если вы вдруг поняли, что действие было правильным, и зря вы его отменяли, примените сочетание Ctrl+Y.

Рядом с «Отменить» на панели быстрого доступа находится кнопка «Вернуть». Она возвращает удаленные шаги. Ее

действие дублируется функциональной клавишей F4. Если кнопка «Отменить» не использовалась, «Вернуть» будет недоступна.

Кроме стандартных клавиш и команд, в Photoshop есть удобная опция History («История»). Найдите ее в меню Window («Окно») и отметьте галочкой. Найдите на панели History ненужное действие , подцепите его мышкой и перетащите на значок корзины в нижней части панели. Чтобы отменить все изменения, щелкните по иконке изображения в самом верху списка.

Если вы произвели какие-то фатальные изменения в операционной системе, вернуть ее работоспособность вам поможет служба «Восстановление системы». Вызовите окно запуска программ сочетанием Win+R и введите в строку «Открыть» команду msconfig. Перейдите во вкладку «Сервис», отметьте в списке «Восстановление системы» и нажмите «Запустить». Выберите дату, наиболее близкую к той, когда были произведены ошибочные действия.

Источники:

как вернуть действие назад

Инструкция

Источники:

как быть если тебе измении

При работе с изображениями в «Фотошопе » может потребоваться отменить предыдущее действие и вернуться к исходной картинке. Для возвращения к предыдущему результату нужно выполнить несколько действий..

Вам понадобится

— компьютер;
— любая версия программы «Фотошоп».

Инструкция

Просмотреть всю историю изменений изображения в «Фотошопе » также можно, выбрав соответствующую операцию в меню «Окно» верхней панели. Отметьте галочкой пункт «История» в данном разделе, и в рабочем окне появится таблица, демонстрирующая все выполненные с картинкой действия.

Инструкция

Если речь идет об обновлении SP3 для Windows XP, воспользуйтесь возможностью удаления в скрытой системной папке $NTServicePackUninstall$. Для этого вернитесь в главное меню «Пуск» и перейдите в диалог «Выполнить». Напечатайте
имя_диска:\windows\$NTServicePackUninstall$\spuninst.exe
в строке «Открыть» и запуск утилиты мастера удаления пакета обновления, нажав кнопку OK. Подтвердите выполнение выбранного действия, нажав кнопку «Далее» в главном окне мастера и выполните все его рекомендации.

Одним из наиболее распространенных способов отмены установленного обновления можно считать использование функции восстановления прежнего состояния системы. Для применения данного способа удостоверьтесь в том, что компьютер был перезагружен хотя бы один раз после установки обновления и вызовите главное системное меню, нажав кнопку «Пуск». Перейдите в диалог «Выполнить» и напечатайте
%systemroot%\System32\restore\rstrui.exe
в строке «Открыть». Подтвердите запуск утилиты, нажав кнопку OK, и укажите опцию «Восстановление более раннего состояния компьютера» в открывшемся диалоговом окне. Подтвердите выполнение выбранного действия, нажав кнопку «Далее», и выберите желаемую дату для отката системы. Сохраните сделанные изменения, нажав кнопку «Далее» и выполните все рекомендации мастера восстановления. Перезагрузите компьютер для применения сделанных изменений.

Источники:

Удаление пакета обновления SP3 для Windows XP
как отменить установленные обновления

Вам понадобится

Графический редактор Adobe Photoshop.

Инструкция

Отмените последнее совершенное действие . Для этого выберите в главном меню приложения пункт «Edit». В раскрывшемся выпадающем меню кликните на пункт, название которого начинается со «Undo». Название данного пункта из слова «Undo» со следующим за ним названием последнего примененного инструмента или совершенного действия. Поэтому всегда можно видеть, какая операция будет отменена. Вместо выбора указанного пункта меню, можно нажать сочетание Ctrl+Z. Следует помнить, что данная операция производит отмену только

Как в Фотошопе отменить действие?

Есть на клавиатуре такие интересные клавиши, которые отменяют последнее действие в фотошопе.

Это две клавиши, их нужно нажать одновременно CTRL+Z. Они находятся рядом в левой части клавиатуры. Думаю одновременно не составит нажать две эти клавиши.

Быстро, легко, удобно и доступно)

Обычно, чтобы отменить действие в фотошоп я использую историю, но в истории у меня можно отменять 20 шагов. Я думаю, что и в Вашем фотошоп тоже самое. Чтобы не терять информацию я обычно при редактировании использую смарт объекты, например, когда в работе требуется к изображению применить несколько фильтров,таким образом в палитре слов всегда можно вернуться к этим фильтрам и изменить настройки фильтров.

Отменить действие в Adobe Photoshop можно при помощи сочетания quot;горячих клавишquot; Ctrl+Z . Так же в этой программе есть окно в котором отображаются последние операции, в нем также можно отменить крайние действия в случаи необходимости.

Можно отменить действие через верхнее меню Редактирование или воспользоваться горячими клавишами Ctrl+Z. Если необходимо отменить несколько действий, то можно использовать сочетание клавиш Ctrl+Alt+Z (отменяет действие по шагам). очень удобно использовать дополнительное окно История (чтобы включить его, нужно зайти в верхнее меню Окно и выбрать из списка История). В настройках самого фотошопа можно поставить количество действий, которое храниться в Окне История, но учтите что это будет нагружать оперативную память.

Справа есть небольшое окно, где показаны все действия, если выделить действие выполненное ранее, например, на 5 шагов и удалить в корзину, то все последующие действия удалятся

Отменить действие в Фотошопе можно с помощью горячих клавиш CTRL+Z — после применения сочетания этих клавиш вы вернтесь на один шаг назад. Но так же вы можете вернуться на один шаг назад или на большее количество шагов назад, если будете использовать окно История , которое можно активировать с помощью меню Окно . Обычно в этом окне уже запрограммировано на запоминание 16-20 шагов. Количество шагов устанавливается с помощью команды Редактирование-Установки .

1.В том случае, если потребуется вернуться назад, тогда открываем quot;Редактирование quot; и здесь выбираем такую опцию, как quot;Отменитьquot; или quot;Шаг назадquot;.

2.Помощь quot;горячих клавишquot; :

Ctrl+Z для отмены последнего действия;

Alt+Ctrl+Z для выполнения шага назад.

3.Для отмены совершенных изменений открываем quot;История quot;, находим нужную операцию и возвращаемся к ней, кликнув по ней левой кнопкой мыши. Вы вернтесь на тот шаг на который кликнете.

Как отменить действие в адоб фотошоп. Как сделать отмену последнего действия в фотошопе если вы накосячили

Как в Фотошопе отменить действие?

Есть на клавиатуре такие интересные клавиши, которые отменяют последнее действие в фотошопе.

Быстро, легко, удобно и доступно)

2.Помощь quot;горячих клавишquot; :

Ctrl+Z для отмены последнего действия;

Alt+Ctrl+Z для выполнения шага назад.

При работе с Photoshop очень часто возникает потребность в отмене ошибочных действий. В этом и заключается одно из преимуществ графических программ и цифровой фотографии: можно не бояться ошибиться или пойти на смелый эксперимент. Ведь всегда есть возможность убрать последствия без ущерба для оригинала или основной работы.

В этой публикации пойдет речь о том, как можно отменить последнюю операцию в Photoshop. Сделать это можно тремя способами:

1. Комбинация клавиш
2. Команда меню
3. Использование истории

Рассмотрим их более детально.

С этим способом отмены последних действий знаком каждый опытный пользователь, особенно, если он пользуется редакторами текстов. Это системная функция и по умолчанию присутствует в большинстве программ. При нажатии на эту комбинацию происходит последовательная отмена последних действий до достижения необходимого результата.

В случае с Photoshop у этой комбинации есть свои особенности – она работает только однократно. Приведем небольшой пример. С помощью инструмента Кисть нарисуем две точки. Нажатие Ctrl+Z приводит к удалению последней точки. Повторное нажатие не приведет к удалению первой поставленной точки, а только «удалит удаленное», то есть вернет на место вторую точку.

Способ №2. Команда меню «Шаг назад»

Вторым способом отмены последнего действия в Photoshop является использование команды меню «Шаг назад» . Это более удобный вариант поскольку позволяет отменить необходимое количество неверных действий.

По умолчанию в программе запрограммирована отмена 20 последних пользовательских действий. Но это число можно легко увеличить с помощью тонкого тюнинга.

Для этого необходимо последовательно перейти по пунктам .

Затем в подпункте «История действий» устанавливается требуемое значение параметра. Интервал, доступный для пользователя составляет 1-1000 .

Такой способ отмены последних пользовательских действий в Photoshop удобен для любителей поэкспериментировать с различными возможностями, которые предоставляет программа. Также полезна эта команда меню новичкам при освоении Фотошопа.

Также удобно пользоваться сочетанием CTRL+ALT+Z , которое закреплено за этой командой разработчиками.

Стоит отметить, что в Photoshop предусмотрена и функция возврата отмены последнего действия. Она вызывается с помощью команды меню «Шаг вперед» .

Способ №3. Использование палитры истории

На главном окне Photoshop есть дополнительное окно «История» . В нем фиксируются все пользовательские действия, предпринятые при работе с изображением или фотографией. Каждое из них выводится в виде отдельной строки. Она содержит миниатюру и название использованной функции или инструмента.

Если у вас на главном экране такого окна нет, то вызвать его отображение можно, выбрав «Окно — История» .

По умолчанию Photoshop отображает в окне палитра история 20 операций пользователя. Этот параметр, как уже было сказано выше, легко меняется в диапазоне 1-1000 с помощью меню «Редактирование — Установки — Производительность» .

Использование «Истории» очень простое. Достаточно нажать на необходимую строчку в этом окне и программа выполнит возврат к этому состоянию. При этом все последующие действия станут подсвечиваться серым цветом.

Если изменить выбранное состояние, например, использовать другой инструмент, то все последующие действия, подсвеченные серым, удалятся.

Таким образом можно отменить или выбрать любое предыдущее действие в Фотошопе.

Итак, поехали!

Отмена с помощью горячих клавиш

Для отмены нескольких шагов, вам нужно нажать комбинацию «ALT+CTRL+Z» . Тогда каждое нажатие данной комбинации будет отменять предыдущее действие, пока вы не вернетесь к нужному шагу, когда еще все было хорошо. Очень быстро и удобно.

Возвращение с помощью палитры «История»

С уважением, Дмитрий Костин.

Зачастую при работе с любой программой и даже на любом сервере можно сделать отмену действий. Дело в том, что неизбежны ошибки или опечатки, а также случайное нажатие клавиш, поэтому имеется и возможность вернуть все, как было.

В этой статье мы поговорим о том, как отменить действие в «Фотошопе CS6». Нередко новички, сделав что-то неправильно, полагают, что ничего исправить нельзя. Но это не так. Давайте посмотрим, какие действия можно предпринять, если при работе с программой нужно совершить «откат». Для наглядности в статье представлены иллюстрации.

Основные сведения о работе в программе «Фотошоп»

«Фотошоп» — очень сложная графическая программа, имеющая множество функций для создания различных спецэффектов. Любую фотографию можно изменить до неузнаваемости, либо создать сказочный коллаж. Но чтобы получилось все красиво и выглядело безупречно, нужно придерживаться определенной последовательности действий.

Даже профессионал может совершить ошибку, кроме того, он постоянно изучает, экспериментирует, сравнивает. Поэтому в подобной программе без функции отмены не обойтись. Только в отличие от тех же офисных программ, загнутая стрелочка, означающая отмену, здесь спрятана в меню. Кроме того, существует функция отката сразу нескольких последних действий.

Об этом подробнее будет чуть ниже. А сейчас кратко рассмотрим все варианты, как отменить действие в «Фотошопе CS6»:

через горизонтальное меню;
при помощи горячих клавиш;
через окно «История».

Пожалуй, этих трех вариантов вполне достаточно, но самыми удобными и востребованными являются последние два.

Какие причины бывают для отмены действий?

Существует множество причин, по которым можно отменить действие. Например, вы сделали надпись на фото при помощи инструмента «Кисть», но получилось некрасиво. И вы задумались о том, как отменить действие в «Фотошопе CS6». Можно, конечно, воспользоваться инструментом «Ластик», но при этом сотрется содержимое всего активного слоя.

То есть у вас активен слой «Фотография_1» с изображением цветка. А на его фоне вы сделали надпись «С 8 марта!». Таким образом, применив виртуальный ластик, вы рискуете стереть не только текст, но и фон. Чтобы этого не произошло, лучше отменить действия.

Другая ситуация: работая со слоями, мастер понял, что фотография получается не очень удачной. Нужно отменить сразу несколько действия, чтобы вернуться не к исходному рисунку, а к тому моменту, когда все красиво получалось. Можно легко и быстро сделать даже эту процедуру.

Выше мы перечислили кратко, как отменить последнее действие в «Фотошопе CS6», а также сразу несколько. Стоит теперь приступить к подробному изучению процесса отмены.

Отмена через меню «Редактирование»

Откройте программу «Фотошоп». Загрузите нужную картинку и примените к ней несколько действий, например: обесцветьте и нанесите надпись разными цветами при помощи кисти. Чтобы отменить действие с последней кистью, направьте курсор на верхнюю часть экрана, где располагается горизонтальное меню. Выберете второй пункт «Редактирование» (Edit). Обратите внимание на самые верхние три команды:

«Отменить».
«Шаг вперед».
«Шаг назад».

Эти команды придуманы неслучайно. Вернемся к примеру с написанным кисточкой текстом. Вы сделали ошибку, или вам не понравилось, когда нарисовали первую букву. Нужно вернуться назад. У вас есть два способа: нажать или «Отменить», или «Шаг назад». Но если бы вы нарисовали уже две буквы, а надо стереть обе, то нужно «Отменить» нажать дважды. Если же вы посчитаете, что команда применена напрасно, то нажмите «Шаг вперед» и текст вернется.

Чтобы лучше понять, как отменить действие в «Фотошопе CS6» при помощи команд меню, рекомендуем попрактиковаться. Кроме того, при желании, вы можете заучить горячие клавиши, которые указаны справа от названия команд в меню. То есть, если вы нажмете на клавиатуре Ctrl+Z , то вы сразу вернете изображение в предыдущее состояние.

Отмена через окно «История»

А теперь изучим более сложный процесс — как отменить несколько действий в «Фотошопе CS6». Для этого вам нужно сделать открытым окно «История» (оно обычно идет отдельной вкладкой с окнами «Слои» и «Свойства»). Если его нет, то в меню «Окно» (Window) найдите пункт «История» (History).

Именно в нем указана последовательность действий и названия операций. Нужно выделить нижние операции, которые являются лишними, либо поставить галочки на ненужные команды выборочно и нажать «Корзину» внизу окна, согласившись с действием по удалению.

Надеемся, что вы смогли понять, как нужно отменять действие в «Фотошопе CS6». Нет ничего сложного, а главное — можно выбрать наиболее удобный способ.

Основные сведения о работе в программе «Фотошоп»

через горизонтальное меню;
при помощи горячих клавиш;
через окно «История».

Какие причины бывают для отмены действий?

Отмена через меню «Редактирование»

«Отменить».
«Шаг вперед».
«Шаг назад».

Отмена через окно «История»

Вернуть отмененное действие клавиши. Как на компьютере вернуть последнее действие

При использовании компьютера у юзеров часто возникает ситуация, когда какое-то действие было выполнено случайно или неправильно, например, удаление или переименование файлов. Специально для таких случаев разработчики операционной системы Windows придумали удобную функцию, отменяющую последнее действие. Кроме этого осуществляется данный процесс и с помощью других инструментов. В этой статье мы подробно опишем методы отмены последних действий на компьютере.

Обычно случайно выполненные операции на ПК можно вернуть с помощью специальной горячей клавиши, однако не всегда такая манипуляция сработает. Поэтому придется прибегнуть к осуществлению определенных инструкций через встроенные утилиты или специальное программное обеспечение. Давайте детально рассмотрим все эти методы.

Способ 1: Встроенная функция Windows

Как уже было сказано выше, в ОС Windows присутствует встроенная функция, отменяющая последнее действие. Активируется она с помощью горячей клавиши Ctrl + Z или через всплывающее меню. Если вы, например, случайно не так переименовали файл, просто зажмите указанную выше комбинацию или нажмите на свободной области правой кнопкой мыши и выберите пункт «Отменить переименование» .

При перемещении файла в корзину данное сочетание клавиш также работает. Во всплывающем меню нужно кликнуть на пункт «Отменить удаление» . Если же данные были удалены безвозвратно, следует воспользоваться специальным программным обеспечением или встроенной утилитой. Ниже мы подробно разберем этот метод восстановления.

Способ 2: Отмена действий в программах

Многие пользователи активно задействуют в работе за компьютером различный софт, например, для редактирования текста и изображений. В таких программах чаще всего работает стандартное сочетание клавиш Ctrl + Z , однако в них еще имеются встроенные инструменты, позволяющие откатить действие. Самым популярным текстовым редактором является . В нем на панели вверху присутствует специальная кнопка, отменяющая ввод. Подробнее об отмене действий в Ворде читайте в нашей статье по ссылке ниже.

Стоит обратить внимание и на графические редакторы. Возьмем за пример . В нем во вкладке «Редактирование» вы найдете ряд инструментов и горячих клавиш, позволяющих выполнить шаг назад, отменить редактирование и многое другое. У нас на сайте присутствует статья, в которой подробно описан данный процесс. Читайте ее по ссылке ниже.

Практически во всем подобном софте присутствуют инструменты, выполняющие отмену действий. Нужно только внимательно изучить интерфейс и ознакомиться с горячими клавишами.

Способ 3: Восстановление системы

В случае безвозвратного удаления файлов восстановление их выполняется с помощью встроенного средства Windows или с использованием специального ПО. Системные файлы возвращаются отдельными методами, через командную строку или вручную. Подробные инструкции вы найдете в нашей статье по ссылке ниже.

Обычные же данные восстанавливать проще всего через стороннее программное обеспечение. Они позволяют сканировать определенные разделы жесткого диска и возвращать только нужную информацию. Знакомьтесь со списком лучших представителей подобного софта в статье ниже.

Иногда некоторые манипуляции приводят к сбоям в работе системы, поэтому приходится задействовать встроенное или стороннее средство. Такие инструменты заранее создают резервную копию Windows, а в случае надобности восстанавливают ее.

В этой статье описываются три операции, которые помогут вам отменить ошибочные действия и повысить эффективность редактирования.

Отмена действий

Вы можете отменить почти все команды, выполненные в Excel, с помощью команды Отменить , расположенной на панели быстрого доступа. Панель быстрого доступа, как правило, отображается слева от строки заголовка Excel. Вы также можете нажимать Ctrl+Z для отмены действий.

Выберите Отменить , после того как по ошибке выполнили какую-нибудь команду, и эта команда будет отменена, как будто вы ее вообще никогда и не выполняли. Вы можете отменить результат последних 100 выполненных команд, нажимая кнопку Отменить много раз.

Однако некоторые действия вы не сможете отменить. Все команды, выполняемые с помощью кнопки Файл , например сохранение книги, нельзя отменить. Если вы нажмете кнопку по стрелкой, расположенную справа от кнопки Отменить , то увидите список последних команд, которые можно отменить (рис. 6.1). Можно выделить сразу набор таких команд, чтобы отменить несколько действий одним щелчком. Па рисунке выделены семь действий.

Имейте в виду, что вы не можете отменить эффект выполнения макроса. На самом деле запуск макроса, изменяющего лист, стирает всю информацию относительно отмены действий. Этого ощутимого недостатка Excel нет в Microsoft Word.

Возврат действий

Кнопка Вернуть (расположена справа от кнопки Отменить на панели быстрого доступа), по существу, отменяет команду Отменить. Если вы отменили слишком много действий, то можете нажать кнопку Вернуть (либо нажмите Ctrl+Y или F4 ) для возврата команд, которые были отменены.

Повтор действий

Вы можете повторять многие операции, нажимая Ctrl+Y или F4 . Эта команда просто повторяет последнее действие. Однако если последней операцией была операция Отменить, то результат ее действия отменяется (как описано в предыдущем разделе).

Повторение команд может быть полезно в плане экономии времени. Приведу пример. Вы могли применить множество настроек форматирования (задать размер шрифта, полужирное начертание, цвет фона и рамки) для ячейки с помощью диалогового окна Формат ячеек. После закрытия диалогового окна можно легко установить аналогичные настройки форматирования для других ячеек или диапазонов, нажимая Ctrl+Y. Или нам может понадобиться вставить пустые строки в определенных местах листа. Для этого выполните команду Главная → Ячейки → Вставить → Вставить строки на лист один раз , затем установите курсор в ячейку, в которую нужно вставить следующую строку, и нажмите Ctrl+Y , чтобы повторить команду вставки строки.

В Excel также есть кнопка Повторить , но обычно она недоступна. Несмотря на это, добавим ее на панель быстрого доступа.

Щелкните правой кнопкой мыши на панели быстрого доступа и в появившемся контекстном меню выберите Настройка панели быстрого доступа . В результате откроется диалоговое окно Параметры Excel на вкладке Панель быстрого доступа .
В раскрывающемся списке Выбрать команды из выберите пункт Часто используемые команды .
В списке команд выберите Повторить .
Нажмите кнопку Добавить , чтобы добавить выбранную команду на панель быстрого доступа.
Нажмите ОК , чтобы закрыть диалоговое окно Параметры Excel .

Вы можете спросить, зачем вообще добавлять кнопку Повторить па панель быстрого доступа, если можно пользоваться сочетанием клавиш Ctrl+Y . Во-первых, при наведении указателя мыши на эту кнопку Excel отобразит описание повторяемой операции (рис. 6.2). Во-вторых, кнопка Повторить становится неактивной, если вы не можете повторить последнюю команду. — своеобразный визуальный сигнал, который поможет избежать ненужных попыток повторить то, что просто не может быть повторено.

К сожалению, функция повторения операции не всегда надежна. В некоторых случаях вы можете обнаружить, что нажатие Ctrl+Y не дает никакого эффекта (хотя должно). В других ситуациях нажатие Ctrl+Y может повторить команду, которую вы выполняли перед предыдущей командой.

Для всех, кто хоть раз сталкивался с необходимостью обработки изображения, известна программа Adobe Photoshop. Это приложение для работы с фотографиями, которое предлагает широкий функционал для внесения изменений. Редактор обладает множеством функций, поэтому новичкам не всегда понятно, как обратить действие.

Как применять горячие клавиши в фотошопе для отмены действия

Как отменить выделение в фотошопе

Самый простой вариант – через последовательность клавиш Ctrl+D. После их нажатия рамка пропадет. Если зажать их повторно, появится контур всего слоя.
Многие инструменты снимают выделение при нажатии правой кнопкой мыши на любой области изображения. Единственный нюанс – «Быстрое выделение» среагирует правильно, если нажимать внутри участка.
Можно воспользоваться контекстным меню, для этого кликните по изображению правой кнопкой и найдите в списке раздел «Отменить выделение». В разных версиях программы и даже инструментах расположение этого пункта может отличаться (где-то на первом месте, а где-то в середине).
Еще один вариант – перейдите на пункт меню «Выделение», который расположен на панели управления, нажимайте «Отменить выделение».

Как отменить последнее действие в фотошопе

В главном меню Photoshop нажмите на раздел «Edit». Выпадет меню, нужно нажать строчку, которая начинается с «Undo», а заканчивается названием примененного инструмента или правки. Это помогает понять, что будет изменено.
Последовательность клавиш Ctrl+Z вернет вас на шаг назад, удалит последнее применение инструмента.
В правом столбце найдите раздел под названием «History» (в русской версии «История»). Здесь будут отображены все сделанные вами операции (как правило, последние 20). Кликните на предпоследнюю строчку, это вернет вашу работу в Photoshop к состоянию на шаг назад. Иногда это окошко или вкладка отключены, включить отображение можно через настройки меню рабочей области.

Как сделать шаг назад в фотошопе

Сочетание горячих клавиш Ctrl+Z помогает только с последним изменением, но не имеет возможности возвращаться больше, чем на один шаг. Для этого нужно применять комбинацию Ctrl+Alt+Z. При многократном нажатии вы можете стереть последние правки над файлом на необходимое количество шагов назад. Если вам необходимо вернуться к более раннему состоянию документа, можно использовать и другой способ:

в главном меню перейдите на раздел «Edit»;
найдите раздел «Step Backward»;
нажмите необходимое количество раз.

Как отменить несколько действий в фотошопе

Для последовательной отмены нескольких правок вам необходимо в главном меню найти раздел «Edit» и нажать необходимое количество раз пункт «Step Backward». Нажимайте пункт столько раз, сколько правок нужно стереть.
Точно такого же эффекта, как описано пунктом выше, можно добиться нажатием горячих клавиш Ctrl+Alt+Z. Пропадать внесенные правки будут в обратном порядке их применения. Будут удалены только те, которые были внесены на изображение, а выбор кистей, цвета останется прежним.
Чтобы вернуться на несколько шагов назад в один клик, лучше использовать вкладку «История». Найдите это меню справа рабочей области программы (в англоязычной версии подписана «History»). По умолчанию этот список содержит 20 последних изменений, выберите необходимую точку восстановления и кликните на нее. Если перебросило слишком далеко, то нажмите строчку ниже и программа восстановит состояние. Этот вариант помогает удалить или вернуть любые необходимые правки.

Видео: отмена действия в фотошопе

Рядом с «Отменить» на панели быстрого доступа находится кнопка «Вернуть». Она возвращает удаленные шаги. Ее действие дублируется функциональной клавишей F4. Если кнопка «Отменить» не использовалась, «Вернуть» будет недоступна.

Если вы произвели какие-то фатальные изменения в операционной системе, вернуть ее работоспособность вам поможет служба «Восстановление системы». Вызовите окно запуска программ сочетанием Win+R и введите в строку «Открыть» команду msconfig. Перейдите во вкладку «Сервис», отметьте в списке «Восстановление системы» и нажмите «Запустить». Выберите дату, наиболее близкую к той, когда были произведены ошибочные действия.

Источники:

как вернуть действие назад

Инструкция

Источники:

как быть если тебе измении

Вам понадобится

— компьютер;
— любая версия программы «Фотошоп».

Инструкция

Если речь идет об обновлении SP3 для Windows XP, воспользуйтесь возможностью удаления в скрытой системной папке $NTServicePackUninstall$. Для этого вернитесь в главное меню «Пуск» и перейдите в диалог «Выполнить». Напечатайте
имя_диска:\windows\$NTServicePackUninstall$\spuninst.exe
в строке «Открыть» и запуск утилиты мастера удаления пакета обновления, нажав кнопку OK. Подтвердите выполнение выбранного действия, нажав кнопку «Далее» в главном окне мастера и выполните все его рекомендации.

Одним из наиболее распространенных способов отмены установленного обновления можно считать использование функции восстановления прежнего состояния системы. Для применения данного способа удостоверьтесь в том, что компьютер был перезагружен хотя бы один раз после установки обновления и вызовите главное системное меню, нажав кнопку «Пуск». Перейдите в диалог «Выполнить» и напечатайте
%systemroot%\System32\restore\rstrui.exe
в строке «Открыть». Подтвердите запуск утилиты, нажав кнопку OK, и укажите опцию «Восстановление более раннего состояния компьютера» в открывшемся диалоговом окне. Подтвердите выполнение выбранного действия, нажав кнопку «Далее», и выберите желаемую дату для отката системы. Сохраните сделанные изменения, нажав кнопку «Далее» и выполните все рекомендации мастера восстановления. Перезагрузите компьютер для применения сделанных изменений.

Источники:

Удаление пакета обновления SP3 для Windows XP
как отменить установленные обновления

Вам понадобится

Графический редактор Adobe Photoshop.

Инструкция

7 Декабрь 2013 Владимир Главная страница » Твой компьютер Просмотров: 32001

Здравствуйте друзья. Рад приветствовать всех вас на страницах блога Spectr-rv.ru. Сегодня я хочу рассказать начинающим пользователям о том, как можно отменить последнее действие при работе на компьютере. Речь идет о сочетании клавиш Ctrl+Z. С помощью данной комбинации можно легко и просто отменить последнюю выполненную операцию.

Отмена последнего действия (комбинация Ctrl+Z) может быть очень полезной во многих случаях. Например, второпях, вы переместили файл не туда, куда следует. Или переместили файл, вместо того, чтобы его скопировать. Или удалили один файл вместо другого.

Можно, конечно, разыскать неправильно перемещенный файл и вернуть его на место. Можно, также, найти удаленный по ошибке материал в корзине и восстановить его. Но гораздо проще нажать клавиши Ctrl+Z.

По этой комбинации возвращается на свое место все неправильно перемещенное и восстанавливается все ошибочно удаленное. Отменив последнее действие (сочетание клавиш Ctrl+Z), можно, также, возвратить первоначальное имя файлу, если вы неверно его переименовали.

Препятствием для восстановления удаленного файла с помощью клавиш Ctrl+Z, может послужить очистка корзины, произведенная после выполнения неправильной команды. А также, невозможно подобным образом восстановить файл, безвозвратно удаленный по команде Shift+Del.

В текстовых и графических редакторах аналогом команды Ctrl+Z является кнопка с изогнутой стрелкой, показанная на приведенном ниже рисунке.

Отмена последнего действия в Paint

Вот и все, что я хотел рассказать о том, как можно отменить последнее действие, если его результат вас чем-то не устраивает. Вы узнали, что самый простой способ – это использовать сочетание клавиш Ctrl+Z. Надеюсь, статья вам понравилась. Удачи!

С уважением, Владимир (Spectr-rv.ru).

spectr-rv.ru

Как отменить действие на компьютере

Любой пользователь, который выполняет определенную работу на компьютере, может столкнуться с необходимостью отменить последнее действие. Причины такой отмены могут быть разнообразные, например, не верно введенная информация или выбрано действие. В разных программах и компонентах отмена последнего действия может отличаться.

Инструкция

Видео: Как отменить последнее действие на Windows 7!

besthard.ru

Как отменить последнее действие на компьютере? Восстановление операционной системы

Практически каждый пользователь сталкивался с такой ситуацией, когда определенные действия, выполненные на компьютере, вместо ожидаемого результата наносят вред, и хочется понять, как отменить последнее действие на компьютере. К примеру, это может быть скачивание различных программ, которые были заражены вирусами или что-либо еще.

В Microsoft давным-давно поняли, что главным врагом компьютера и операционной системы является далеко не какой-нибудь хакер или же еще какой-то злоумышленник, а сам пользователь, потому что именно своими действиями люди чаще всего приводят свои устройства в неисправность. Именно поэтому была введена функция того, как отменить последнее действие на компьютере, и называется она «Восстановление операционной системы».

Что это?

Восстановление операционной системы – это функция, позволяющая вам откатить компьютер на определенную дату, когда осуществлялось сохранение его характеристик и данных. При этом стоит отметить, что сохраняться эти данные могут как автоматически, так и вручную пользователем, в зависимости от того, как именно была настроена данная функция.

Преимуществом данного способа является то, что он позволяет полностью убрать все негативные действия, которые вы выполняли на своем компьютере за определенное время. Но, рассматривая, как отменить последнее действие на компьютере, его использовать часто не получается, потому что оно отменяет одновременно несколько действий, совершенных на компьютере, вне зависимости от того, несли ли они в себе вред.

Автоматически и вручную

Как говорилось выше, сохраняться система может как вручную пользователем, так и автоматически. В профессиональных кругах это называется «сохранение бэкапа», и делать его нужно обязательно, так как отменить последнее действие на компьютере без него невозможно.

Чтобы это настроить в Windows 7, нужно перейти по пути: «Панель управления» > «Восстановление» > «Восстановление файлов» > «Настроить резервное копирование». Здесь нужно будет выбрать основные параметры и запустить архивирование. В частности, вы можете самостоятельно выбрать, сохранять только определенные папки или же вовсе предоставить выбор папок операционной системе для того, чтобы в первую очередь ею сохранялась наиболее важная информация.

Что выбрать?

Преимуществом автоматического копирования является удобство, но для него нужно выделять большое количество свободного места на жестком диске, да и нередко оно не подходит, так как отменить все действия на компьютере за последний день еще можно, но вот за месяц или неделю уже сложнее.

Именно поэтому рекомендуется проводить архивацию исключительно вручную. В частности, это особенно рекомендуют специалисты для Windows 8, так как отменить последние действия на компьютере Windows 8 требуется в основном более часто. Чтобы ее настроить в этой системе, нужно будет через «Панель управления» перейти в раздел «Архивация и восстановление», после чего выбрать «Создание образа системы» и выполнить все указания мастера.

Восстановление данных тоже важно

Стоит отметить, что, помимо всего прочего, резервное копирование является крайне рекомендованным, если вы храните на компьютере какую-то важную информацию. Таким образом, если произойдет какая-то неполадка в процессе работы вашего оборудования, и вы потеряете все хранящиеся на винчестере данные, резервная копия позволит вам предельно быстро вернуть любые нужные вам файлы всего за несколько минут без привлечения специалистов со стороны, что сэкономит вам не только нервы и время, но и деньги.

fb.ru

Как отменить последние действия на компьютере

Работая за компьютером, каждый пользователь иногда совершает ошибочные действия, которых хотелось бы тут же отменить. К счастью, это не является проблемой и есть одна замечательная функция, которая может вам в этом помочь.

В большинстве программ имеется команда «Отменить», которая отменяет последние действия или изменения в текущем проекте. Если последним действием было добавление или вставка текста в документ, то с помощью команды вы можете отменить/удалить и вернуться к исходному варианту. Если последним изменением было удаление чего-либо, соответственно вы можете это восстановить. Также это может пригодиться тогда, когда вы случайно переписали большой кусок документа. В самом деле, знание и использование данной функции является большим облегчением для многих пользователей.

Функция Отменить чаще всего встречается в меню Редактирование или Правка.

Во многих программах есть кнопка Отменить на панели инструментов, которая обычно напоминает изогнутую стрелку, указывающую влево, такой как в документах Google или Word.

Аналогично вы можете нажать сочетание клавиш Ctrl+Z (или Command+Z на Mac) для отмены последних действий на компьютере.

Как правило, некоторые программы с помощью функции Отменить отслеживают не только самые последние действия, но и целый ряд (историю) последних изменений. Например, вы вставили картинку в документ и ввели текст поверх картинки, а затем однократно использовали команду отменить – то это отменяет самое последнее действие. То есть в данном примере вы удалите текст поверх картинки, который вы набрали, а использование команды второй раз – вы удалите картинку, которую вы вставили. Имейте в виду, что история изменений сохраняется только тогда, пока программа открыта. Если вы закроете документ (вне зависимости от того, сохранили вы его или нет) и откроете его снова, вы не сможете отменить предыдущие действия.

Во многих программах также имеется функция «Повторить» (или «Вперед»), которая возвращает то, что вы отменили с помощью команды «Отменить».

Данные команды используется почти во всех существующих программах, в том числе текстовых редакторах, графических редакторах, почтовых клиентах, программы управления файлами и т.д. Это является универсальными функциями в области компьютерного программного обеспечения. Как только вы привыкнете использовать эти полезные команды, вам больше не нужно будет беспокоиться об испорченной работе из-за простых ошибок.

Что такое компьютер и виды компьютеров

composs.ru

Отмена последнего действия в Microsoft Word

Если вы малоопытный пользователь компьютера, и вам по тем или иным причинам приходится часто работать в MS Word, наверняка, вам будет интересно знать о том, как в этой программе можно отменить последнее действие. Задача, на самом деле, довольно простая, а ее решение применимо для большинства программ, не только для Ворда.

Урок: Как в Word создать новую страницу

Существует, как минимум, два метода, с помощью которых можно отменить последнее действие в Ворде, и о каждом из них мы расскажем ниже.

Отмена действия с помощью комбинации клавиш

Если вы во время работы с документом Microsoft Word допустили ошибку, выполнили действие, которое необходимо отменить, просто нажмите на клавиатуре следующую комбинацию клавиш:

Это отменит последнее выполненное вами действие. Программа запоминает не только последнее действие, но и те, что ему предшествовали. Таким образом, нажав “CTRL+Z” несколько раз, вы сможете отменить несколько последних действий в порядке, обратному очереди их выполнения.

Урок: Использование горячих клавиш в Ворде

Также, для отмены последнего действия можно использовать клавишу “F2”.

Примечание: Возможно, перед нажатием “F2” потребуется нажать клавишу “F-Lock”.

Отмена последнего действия с помощью кнопки на панели быстрого действия

Если комбинации клавиш — это не для вас, и вы больше привыкли орудовать мышкой, когда требуется выполнить (отменить) то или иное действие в Word, тогда вас явно заинтересует метод, описанный ниже.

Для отмены последнего действия в Ворде нажмите фигурную стрелку, повернутую влево. Расположена она на панели быстрого доступа, сразу за кнопкой сохранения.

Кроме того, нажав на небольшой треугольник, расположенный справа от этой стрелочки, вы сможете увидеть список из нескольких последних действий и, если это необходимо, выбрать в нем то, которое вы хотите отменить.

Возврат последних действий

Если вы по какой-то причине отменили не то действие, не расстраивайтесь, Word позволяет отменить отмену, если это можно так назвать.

Чтобы повторно выполнить действие, которое вы отменили, нажмите следующую комбинацию клавиш:

Это вернет отмененное действие. Для аналогичных целей можно использовать и клавишу “F3”.

Закругленная стрелочка, расположенная на панели быстрого доступа справа от кнопки “Отмена”, выполняет аналогичную функцию — возврат последнего действия.

Вот, собственно, и все, из этой небольшой статьи вы узнали, как отменить последнее действие в Ворде, а значит, всегда сможете вовремя исправить допущенную ошибку.

Мы рады, что смогли помочь Вам в решении проблемы.

4 Клавиши для работы с панелью «Пластика» (Keys for using in the Liquify toolbox)

Иконка	Клавиши	Результат	Result
	Shift + Ctrl + X	Вызов панели «Пластика»	Liquify toolbox
	W	Деформация	Forward Warp tool
	R	Реконструировать	Reconstruct tool
	C	Скручивание по часовой стрелке	Twirl Clockwise tool
	S	Втягивание	Pucker tool
	B	Раздувание	Bloat tool
	O	Смещение пикселов	Push Left tool
	M	Отражение	Mirror tool
	T	Турбулентность	Turbulence tool
	F	Заморозка маски	Freeze Mask tool
	D	Разморозка маски	Thaw Mask tool
	H	Рука	Hand tool
	Z	Масштаб	Zoom tool
	Tab	Переключение между элементами управления справа, начиная с верхнего	Cycle through controls on right from top
	Shift + Tab	Переключение между элементами управления справа, начиная с нижнего	Cycle through controls on right from bottom
	Пробел	Временный выбор инструмента «Рука»	Temporarily activate Hand tool
	Alt	Замена кнопки «Отмена» на кнопку «Восстановить»	Change Cancel to Reset
	] или [	Изменение размера кисти	Decreases or increases brush size
	Alt + инструмент	Изменение направления действия инструментов «Раздувание», Втягивание», «Смещение пикселов» и «Отражение»	Reverse direction for Bloat, Pucker, Push Left, and Mirror tools
	Alt + применение различных режимов реконструкции	Непрерывное измерение искажения	Continually sample the distortion
	стрелки вверх или вниз при активном окне одного из параметров инструментов	Увеличение или уменьшение цифровых значений параметров инструментов, если удерживать Shift, то изменения будут на десятки	Decrease/increase brush size by 2, or density, pressure, rate, or turbulent jitter by 1
	стрелки влево или вправо при активном слайдере одного из параметров инструментов	Увеличение или уменьшение цифровых значений параметров инструментов, если удерживать Shift, то изменения будут на десятки	Decrease/increase brush size by 2, or density, pressure, rate, or turbulent jitter by 1
	Ctrl + Z	Повторение последнего действия	Redo last step

Горячие клавиши Adobe Camera Raw

Применить настройки автотона	CTRL+U
Сбросить настройки тоновой коррекции	CTRL+R
Отмена/возврат последнего действия	CTRL+Z
Отмена нескольких последовательных действий	CTRL+ALT+Z
Возврат нескольких последовательных действий	CTRL+SHIFT+Z
Сброс всех настроек	ALT+ клик Сбросить
Открыть изображение в Photoshop	CTRL+O
Открыть без обновления метаданных	CTRL+ALT+O
Открыть как смарт-объект	SHIFT+CTRL+O
Сохранить с выбором параметров	CTRL+S
Сохранить без диалога	CTRL+ALT+S
Увеличить масштаб	CTRL + plus
Уменьшить масштаб	CTRL+ minus
Масштаб 100%	CTRL+ALT+0 (ноль)
Масштаб по рабочему окну	CTRL+0 (ноль)
Временное переключение на увеличение масштаба	CTRL+ клик
Временное переключение на уменьшение масштаба	ALT+ клик
Временное переключение на инструмент Рука	Пробел
Временный выбор пипетки Баланса белого	SHIFT
Переключение между панелями	CTRL+ALT+ № панели
Инструмент Масштаб	Z
Инструмент Рука	H
Инструмент Баланс белого	I
Инструмент Цветовой эталон	S
Инструмент целевой корректировки (ЦК)	T
ЦК параметрической кривой	CTRL+ALT+SHIFT+T
ЦК цветового тона	CTRL+ALT+SHIFT+H
ЦК насыщенности	CTRL+ALT+SHIFT+S
ЦК светимости	CTRL+ALT+SHIFT+L
ЦК смешения в градациях серого	CTRL+ALT+SHIFT+G
Инструмент Рамка	C
Инструмент Выпрямление	A
Инструмент Удаление точек	B
Инструмент Красные глаза	E
Инструмент Корректирующая кисть	K
Инструмент Градуированный фильтр	G
Инструмент Радиальный фильтр	J
Окно настроек	CTRL+K
Поворот на 90° влево	L
Поворот на 90° вправо	R
Предпросмотр	P
Полноэкранный режим	F
Просмотр отсечки в светах	O
Просмотр отсечки в тенях	U
Просмотр отсечки при регулировке тона	ALT + регулировка
Предпросмотр при настройке резкости	ALT + регулировка
Предпросмотр при настройке Разбиения тонов	ALT + регулировка
Предпросмотр при настройке Уменьшения шума	ALT + регулировка
Предпросмотр при настройке Удаления хроматических аберраций	ALT + регулировка
Уменьшение размера кисти	[ (левая квадратная скобка)
Увеличение размера кисти	] (правая квадратная скобка)
Показать наложение (инструменты локальной коррекции)	V
Создать кисть или градиент с новыми настройками	N
Временное переключение на ластик	ALT
Рисование прямых линий кистью	Удерживать SHIFT
Протянуть градиент под углом c шагом 15°	Удерживать SHIFT
Скопировать градиент с теми же настройками	ALT+CTRL + перетаскивание мышью
Выровнять радиальный градиент по краям изображения	CTRL+ двойной клик внутри градиента
Настройка размера кисти	Перетаскивание с нажатой ПКМ
Настройка жесткости кисти	Перетаскивание с нажатой ПКМ и SHIFT
Показать маску (инструменты локальной коррекции)	Y
Добавить точку на кривую из изображения	CTRL + клик на участке изображения
Отменить выделение точек на кривой	D
Выделить несколько точек на кривой	SHIFT + клики по точкам
Перемещение точки на один тоновый уровень	Стрелки на клавиатуре
Перемещение точки на 10 тоновых уровней	SHIFT + стрелки на клавиатуре
Переключение между точками	Plus и Minus
Удаление точки с кривой	CTRL + клик по точке
Регулировка Температуры на 50К (при активном регуляторе)	Стрелки вверх и вниз
Регулировка температуры на 500К	SHIFT + стрелки вверх и вниз
Регулировка Оттенка Баланса Белого на 1 градацию	Стрелки вверх и вниз
Регулировка Оттенка Баланса Белого на 10 градаций	SHIFT + стрелки вверх и вниз
Настройка остальных регуляторов с минимальным шагом	Стрелки вверх и вниз
Настройка остальных регуляторов с увеличенным шагом	SHIFT + стрелки вверх и вниз

Новые возможности Photoshop версии 2018 (20.0) | GraphiCC.ru

В Photoshop версии 2018 (20.0) появились новые полезные функции для дизайнеров, цифровых фотографов и иллюстраторов. В этом разделе предлагается краткое описание этих функций и приводятся ссылки на дополнительные сведения.

Инструмент «Кадр» для применения масок Без труда маскируйте изображения, помещая их в рамки. Используйте Инструмент «Кадр» (К), чтобы быстро создавать прямоугольные или овальные рамки-местозаполнители. Также можно превратить любую фигуру или текст в рамки и заполнять их изображениями.

Чтобы поместить изображение в рамку, просто перетащите ресурс Adobe Stock или ресурс библиотеки с панели «Библиотеки» или с локального диска. Изображение автоматически масштабируется по размеру рамки. Содержимое, которое помещается в рамки, всегда добавляется в виде смарт-объектов, что обеспечивает возможность обратимого масштабирования.

Подробные сведения см. в разделе Помещение изображений в кадры.

Усовершенствована функция заливки с учетом содержимого

На базе технологии Adobe Sensei

Новая специальная рабочая среда «Заливка с учетом содержимого» обеспечивает возможность интерактивного редактирования для получения идеальной заливки. Теперь можно выбрать, какие исходные пиксели использовать, а затем поворачивать, масштабировать и отражать с использованием технологии Adobe Sensei. Также поддерживается предварительный просмотр изменений в полном разрешении прямо во время работы и сохранение результатов на новый слой.

Запуск рабочей среды «Заливка с учетом содержимого»
Откройте изображение в Photoshop. С помощью любого инструмента выделения создайте первоначальную область, которую требуется залить.

В строке меню выберите Изменить > Заливка с учетом содержимого.
В окне документов внутри этой рабочей среды отображается область пробы по умолчанию. Она имеет вид наложенной маски внутри изображения. Изменить область пробы и исходную область для заливки можно с помощью инструментов на панели «Инструменты» (в левой части экрана). На панели «Заливка с учетом содержимого» (в правой части экрана) можно указать параметры области пробы, а также настройки заливки и вывода, чтобы получить желаемый результат заливки. По мере внесения изменений итоговый результат будет сразу отображаться на панели «Просмотр» в полном разрешении.

Подробные сведения см. в разделе Удаление объектов с фотографий с помощью функции «Заливка с учетом содержимого».

Новый режим многократной отмены

Теперь можно использовать сочетания клавиш «Control + Z» (Win) / «Command + Z» (Mac) для отмены нескольких действий в документе Photoshop, совсем как в других приложениях Creative Cloud. Новый режим многократной отмены по умолчанию включен.

При включенном режиме многократной отмены в меню Редактирование отображаются следующие команды:
Отменить: перемещает на шаг назад по цепочке отмен. Используйте сочетания клавиш: «Control + Z» (Win) / «Command + Z» (Mac).

Повторить: перемещает на шаг вперед. Используйте сочетания клавиш: «Shift + Control + Z» (Win) / «Shift + Command + Z» (Mac).

Переключить последнее состояние работает так же, как и в прежнем режиме. Используйте сочетания клавиш: «Alt + Z» (Win) / «Command + Z» (Mac).

Как вернуть устаревшие сочетания клавиш отмены?

В меню «Редактирование», рядом с командами «Отменить» и «Повторить», также отображается название шага, который будет отменен.
Например, Редактирование > Отменить редактирование текста.

Команды Шаг вперед и Шаг назад удалены из меню Редактирование. Эти команды по-прежнему доступны во вспомогательном раскрывающемся меню на панели История. Кроме того, теперь по умолчанию можно отменять изменения видимости слоя. При щелчке значка видимости на панели Слои создается состояние на панели «История». Это поведение можно изменять с помощью параметра Включить отмену для изменения видимости слоев в диалоговом окне Параметры палитры «История», которое можно открыть с помощью дополнительного раскрывающегося меню панели История.

Другие полезные сведения по этой теме см. в разделе Отмена операций и панель «История».

Улучшения для удобства использования

Контрольная точка по умолчанию скрыта

Трансформируя объекты, теперь можно с легкостью перемещать их на холсте. Контрольная точка, которая раньше появлялась при трансформировании объектов, теперь по умолчанию скрыта. Можно установить флажок Переключить контрольную точку на панели «Параметры», если требуется отобразить контрольную точку.

Дополнительные сведения см. в разделе Установка или перемещение контрольной точки для трансформирования.

Двойной щелчок для редактирования текста

Теперь можно дважды щелкнуть текстовый слой инструментом «Перемещение», чтобы быстро приступить к редактированию текста в документе. Теперь для редактирования текста больше не требуется переключать инструменты.

Дополнительные полезные сведения по теме см. в разделе Редактирование текста.

Автоприменение

Эффективно обрезайте, трансформируйте и размещайте или вводите текст с помощью функции автоприменения. Теперь для применения изменений больше не требуется нажимать клавишу ВВОД (Windows)/RETURN (macOS) или нажимать кнопку «Применить» на панели «Параметры».

В процессе кадрирования или трансформирования выполните одно из следующих действий для автоматического применения изменений.
Выберите новый инструмент.
Щелкните слой на панели «Слои». (Это действие автоматически применяет изменения и выбирает слой.)
Щелкните область за пределами холста в окне документа.
Щелкните область за пределами ограничительной рамки на холсте.

При вводе текста на текстовом слое выполните любое из следующих действий для автоматического применения изменений.
Выберите новый инструмент.
Щелкните слой на панели «Слои». (Это действие автоматически применяет изменения и выбирает слой.)

Дополнительную полезную информацию по теме см. в следующих разделах:
Трансформирование объектов
Трансформирование изображений, фигур и контуров
Редактирование текста

Пропорциональное трансформирование по умолчанию

Теперь Photoshop трансформирует большинство типов слоев (в том числе пиксельные, текстовые слои, слои-фигуры, растровые изображения, размещенные смарт-объекты) пропорционально по умолчанию. Фигуры и траектории, являющиеся векторами, по-прежнему по умолчанию трансформируются без сохранения пропорций.

Теперь, чтобы сохранить пропорции слоя при трансформировании, больше не требуется удерживать клавишу «Shift» во время перетаскивания углового маркера для изменения размера выделенного слоя. При перетаскивании углового маркера во время трансформирования всегда выполняется пропорциональное изменение размера слоя. Теперь удержание клавиши «Shift» при перетаскивании углового маркера во время трансформирования приводит к непропорциональному изменению размера.

Чтобы пропорционально изменить размер слоя при трансформировании, выполните следующие действия.
Выберите слои, размер которых требуется изменить, на панели Слои.
Нажмите клавиши «Command + T» (Mac) / «Control + T» (Win). Или выберите Редактирование > Свободное трансформирование.
Перетащите угловой маркер ограничительной рамки, чтобы изменить размер слоя.
Примените изменения.

Как отключить пропорциональное масштабирование по умолчанию при трансформировании слоев?

Дополнительную полезную информацию по теме см. в следующих разделах:
Трансформирование объектов
Свободные трансформирования изображений, фигур и контуров

Предотвращение случайного перемещения панелей благодаря функции блокировки рабочей среды

Используйте новый параметр Заблокировать рабочую среду, чтобы предотвратить случайное перемещение панелей рабочей среды, в частности, при работе в Photoshop на планшете с пером. Для доступа к этому параметру выберите Окно > Рабочая среда > Заблокировать рабочую среду.

Параметр «Заблокировать рабочую среду» в Photoshop

Дополнительные полезные сведения о параметрах рабочей среды см. в разделе Основные сведения о рабочей среде.

Предварительный просмотр режима наложения в реальном времени

Теперь можно прокручивать разные варианты режима наложения, чтобы посмотреть, как они смотрятся на изображении. Photoshop в реальном времени показывает предварительный просмотр режимов наложения на холсте, при прокручивании разных вариантов режима наложения на панели Слои и в диалоговом окне Стиль слоя.

Прокручивание вариантов режима наложения на панели «Слои».

Дополнительную полезную информацию по теме см. в следующих разделах:
Непрозрачность и наложение слоев
Режимы наложения
Режим симметрии

Делайте мазки кистью, образуя идеально симметричный орнамент. При работе с инструментами «Малярная кисть», «Микс-кисть», «Карандаш» или «Ластик» щелкните значок «Бабочка» на панели «Параметры». Выберите один из доступных типов симметрии: Вертикальная, Горизонтальная, Двухосевая, Диагональная, Волнистая, Круговая, Спиральная, Параллельные линии, Радиальная или «Мандала». Во время рисования мазки в реальном времени отражаются по оси симметрии, что позволяет создавать замысловатые симметричные узоры.

Узор, созданный с использованием симметрии «Мандала». (Узор создан Майком Шоу (Mike Shaw).)

Подробные сведения см. в разделе Рисование симметричных орнаментов.

Цветовой круг для выбора цветов

Используйте цветовой круг для визуализации цветового спектра и быстрого выбора цветов на основе гармоний, таких как комплементарные и сходные цвета. В дополнительном раскрывающемся меню на панели Цвет выберите Цветовой круг.

Использование цветового круга для выбора цветов

Начальный экран

Вы можете быстро начать работу с Photoshop на Начальном экране. Переходите на начальный экран, чтобы узнавать о новых функциях, подключаться к обучающим ресурсам и быстро возвращаться в открытые документы. Вы можете в любой момент перейти на начальный экран, щелкнув значок«Начальный экран» напанели «Параметры».

Начальный экран Photoshop

Для получения дополнительной информации см. раздел Основные сведения о рабочей среде.

Улучшенное обучение в приложении

После завершения урока в приложении (панель Обучение) можно улучшать собственные изображения, затрачивая на это меньше времени.

Обучение с использованием изображений пользователя

Самые востребованные пользователями функции

Распределять расстояние (как в Adobe Illustrator)

Теперь можно распределять расстояние между объектами. Photoshop уже может распределять объекты, равномерно располагая их центральные точки. Если объекты разного размера, теперь их можно расположить на одинаковом расстоянии друг от друга. Дополнительные полезные сведения по этой теме см. в разделе Выравнивание и распределение слоев.

(Слева) Параметры распределения расстояния между объектами в Photoshop. (Справа) Расстояние между объектами распределено по горизонтали.

Математические действия в числовых полях

Также можно выполнять простые математические действия в любых полях для числовых значений. Например, теперь можно вводить простые математические операции, такие как «200/2», которые тут же вычисляются как 100, а в поле вводится окончательный результат. Это очень полезно, когда требуется быстро найти кратное определенного значения или разделить значение. Дополнительные сведения см. в разделе Используйте простые математические действия в числовых полях.

Изображение с простым математическим действием в диалоговом окне «Размер холста».

Возможность просмотра длинных имен слоев

Теперь для длинных имен слоев Photoshop сохраняет начало и окончание имени, а центральную часть заменяет троеточием (…). Раньше конец длинного имени слоя заменялся троеточием (…).

Теперь Photoshop ставит троеточие (…) в центре длинных имен слоев.

Функция «Подбор шрифта» теперь поддерживает японские шрифты

Теперь можно выполнять поиск японских шрифтов с помощью функции «Подбор шрифта». Благодаря Adobe Sensei функция «Подбор шрифта» позволяет определять текст, включенный в выделенную область изображения и подбирать к нему лицензированные шрифты на компьютере или шрифты Adobe, предлагая подобные шрифты. Дополнительные сведения см. в разделе Подбор шрифта.

Поиск японских шрифтов с помощью функции «Подбор шрифта».

Теперь можно изменять сочетания клавиш для рабочей среды «Выделение и маскирование». Выберите Редактирование > Клавиатурные сокращения. В диалоговом окне Клавиатурные сокращения и меню выберите Рабочие среды в меню Клавиатурные сокращения для. В столбике команд «Рабочие среды» разверните набор «Выделение и маскирование», чтобы внести необходимые изменения в клавиатурные сокращения. Дополнительные сведения см. в разделе Настройка клавиатурных сокращений.

Настройка для увеличения размера элементов интерфейса

Воспользуйтесь улучшенными функциями управления при масштабировании интерфейса Photoshop и настраивайте его независимо от других приложений, чтобы получить нужный размер шрифта. В окне «Установки интерфейса» (Редактирование > Установки > Интерфейс) появилась новая настройка Масштабировать интерфейс по размеру шрифта. При выборе этой новой настройки весь интерфейс Photoshop масштабируется на основе значения, выбранного в раскрывающемся списке Размер шрифта меню:Крошечный, Маленький, Средний или Большой.

Настройка «Масштабировать интерфейс по размеру шрифта» в установках интерфейса

Поддержка письменности Юго-Восточной Азии

Теперь Photoshop включает поддержку пяти новых языков Юго-Восточной Азии, так что в документы можно включать тексты на следующих языках: тайском, бирманском, лаосском, сингальском и кхмерском.

ПРИМЕЧАНИЕ.

Чтобы без проблем работать с этими языками в системе Windows, необходимо установить наборы шрифтов для языка, который требуется использовать. Подробные сведения см. в справочной документации Майкрософт: Языковые пакеты.

Чтобы создать документ на одном из этих языков, сделайте следующее.
Выберите «Редактирование» > «Установки» > «Текст».
Выберите параметр Языки Ближнего Востока и Юго-Восточной Азии.
Откройте любой документ.
Создайте текстовый слой.
На панели Символ выберите любой из новых языков: тайский, бирманский, лаосский, сингальский или кхмерский.
В зависимости от выбранного языка задайте соответствующий шрифт. Например, если выбран тайский язык, установите тайский шрифт, такой как Adobe Thai или Noto Sans Thai.
Скопируйте и вставьте текст на выбранном языке. Если настроена соответствующая раскладка клавиатуры, просто введите нужный текст.

Дополнительные сведения см. в разделе Компоновщики для азиатской письменности.
Модернизировано ядро композиции

В этом выпуске Photoshop реализован новый механизм композиции с более современной архитектурой, упрощающей оптимизацию на всех платформах (macOS, Windows и iOS/мобильные устройства).

механизмов стимулированного активином синтеза ФСГ: история свиньи и FOX1 | Биология размножения

Аннотация

Активины

были открыты и названы более четверти века назад на основании их способности стимулировать синтез и секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофиза. Однако только в последнее десятилетие мы наконец пришли к пониманию основных механизмов их действия в гонадотропных клетках. В этом мини-обзоре мы приводим хронику исследований, которые привели к недавнему открытию вилочного бокса L2 (FOXL2) как важного медиатора транскрипции регулируемой активином бета-субъединицы ( Fshb ) in vitro и in vivo.

Введение

Исследования между 1930-ми и 1980-ми годами установили, что нестероидный гормон, ингибин, из гонад может избирательно подавлять секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) клетками гонадотрофов гипофиза, не влияя на лютеинизирующий гормон (ЛГ) (например, [1-7]) . Три группы (во главе с Вейлом, Гийемином и Робертсоном) впоследствии выделили два белка, ингибин А и ингибин В, из фолликулярной жидкости яичников, основываясь на их способности подавлять секрецию ФСГ из культур гипофиза крыс [8-10].Ингибины имеют общую субъединицу α (ингибин α), дисульфидную связь с одной из двух структурно связанных субъединиц β (ингибин βA или βB). В ходе своих исследований группы Vale и Guillemin сделали случайное наблюдение, что другие белковые фракции обладают противоположной активностью по сравнению с фракциями, содержащими ингибины, то есть они стимулируют высвобождение ФСГ, но не ЛГ из культивируемых клеток гипофиза [11, 12]. Последующая очистка ассоциированных белков выявила гомо- или гетеродимеры двух субъединиц ингибина β; то, что мы теперь называем активинами A, B и AB.Эти основополагающие открытия установили, что ингибины и активины, члены более крупного суперсемейства трансформирующих факторов роста β (TGFβ), являются инь и янь избирательной регуляции ФСГ.

Исследования 1990-х годов раскрыли основные механизмы передачи сигнала активинами и другими лигандами TGFβ через рецепторные серин / треонинкиназы и гомолог Drosophila матерей против декапентаплегических (SMAD) эффекторных белков [13, 14]. В 2000 году Вейл и его коллеги описали механизм действия ингибина посредством конкурентного антагонизма связывания рецептора активина и передачи сигналов [15].Хотя это открытие предполагало, что активины были настоящими драйверами системы, связь между активацией рецептора активина и секрецией ФСГ отсутствовала. Действительно, только в последние несколько лет мы наконец начали разгадывать молекулярные детали [16–18]. Здесь мы даем краткий исторический обзор исследования, которое, наконец, пролило свет на этот долгий неуловимый процесс.

Механическое понимание синтеза ФСГ: преодоление препятствий

Подобно другим членам семейства гликопротеиновых гормонов, ФСГ представляет собой гетеродимер, продуцируемый нековалентной ассоциацией общей субъединицы α гонадотропина (часто называемой αGSU, а в последнее время — хорионического гонадотропина α) и гормоноспецифической субъединицы β (ФСГβ или ФСГБ).Субъединица β придает лиганду биологическую специфичность, и ее синтез обычно считается ограничивающим скорость продуцирования зрелого гормона. Следовательно, понимание регулируемого активином синтеза и секреции ФСГ обязательно начинается с анализа регуляции транскрипции Fshb / FSHB . К сожалению, такому анализу в течение как минимум десяти лет препятствовали два важных препятствия. Во-первых, гонадотрофы, единственные клетки гипофиза, продуцирующие ФСГ, относительно редки (5–10% от общей популяции клеток передней доли гипофиза).Во-вторых, в течение многих лет требовалась подходящая гомологичная клеточная линия, но ее не было. Последнее препятствие было окончательно преодолено с разработкой иммортализованной линии гонадотропных клеток мышей, LβT2, Mellon et al. [19]. Клетки были получены из опухоли гипофиза трансгенной мыши, экспрессирующей большой Т-антиген SV40 под контролем промотора LHβ крысы. Они экспрессируют субъединицу LHβ, а также αGSU и другие маркеры гонадотрофов, включая рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) и стероидогенный фактор 1 (SF1 или NR5A1) [19].Первоначальный анализ, однако, показал, что клетки LβT2 не обладают экспрессией FSHβ, что представляет собой еще одно очевидное препятствие на пути функциональных исследований синтеза FSH. Важно отметить, что Лоу и его коллеги обнаружили, что клетки LβT2 выделяют ФСГ и продуцируют мРНК Fshb , особенно при обработке активинами [20]. Это наблюдение открыло путь для механистических исследований синтеза ФСГ.

Активационная регуляция транскрипции FSHB: каноническая сигнализация

В течение нескольких лет после их открытия данные из нескольких лабораторий сошлись, чтобы показать, что активины стимулируют как экспрессию мРНК Fshb , так и стабильность [21–26].Более того, активин B, продукт гонадотрофов, возник как вероятная эндогенная форма лиганда, регулирующего синтез ФСГ [27]. Ранние попытки описать механизмы стимулированной активином транскрипции Fshb путем трансфекции промотора-репортеров Fshb в смешанные первичные культуры гипофиза и гонадотропоподобные клетки αT3-1 не увенчались успехом [21, 28, 29]. Важный прорыв произошел в 2001 году, когда лаборатории Меллона и Миллера показали, что проксимальный промотор (5′-фланкирующая последовательность) гена Fshb овцы придает базальную активность репортеру люциферазы в клетках LβT2, но не в других клеточных линиях [28] .Более того, экзогенный активин A дополнительно увеличивал репортерную активность, предполагая, что активины регулируют транскрипцию овец Fshb . Последующий анализ показал, что проксимальные промоторы Fshb крысы, мыши и свиньи сходным образом придают активин-индуцированную репортерную активность в этих клетках [29–34]. Интересно, что хотя промотор FSHB человека устойчиво отвечает на GnRH, он слабо индуцируется активинами в клетках LβT2 [35–37]. Отражает ли это истинное межвидовое различие в чувствительности к активину или, скорее, ограничения этой модели in vitro для понимания регуляции человеческого гена, в настоящее время неясно.Однако примечательно, что экспрессия минигена человеческого FSHB в гонадотрофах трансгенных мышей требует последовательностей как 5′-сайта начала транскрипции, так и 3′-кодона терминации трансляции [38]. Несмотря на это, как более подробно описано ниже (см. История свиньи и FOX ), оценка межвидовых различий в активности промотора-репортера Fshb / FSHB в клетках LβT2 привела к важному прогрессу в нашем понимании активина. -регулируемая транскрипция Fshb [32].

Как упоминалось выше, общий механизм передачи сигнала, опосредованного активином, был описан ранее [13, 14]. Это послужило отправной точкой для более глубоких и систематических анализов регулируемой активином экспрессии Fshb (Fig. 1). Как правило, димерные активины связывают комплексы серин / треониновых киназ рецепторов типа I / типа II. При связывании лиганда рецепторы типа II фосфорилируют рецепторы типа I, которые, в свою очередь, фосфорилируют сигнальные белки семейства SMAD, в частности SMAD 2 и 3.Эти регулируемые рецептором SMAD взаимодействуют с кофактором SMAD4, накапливаются в ядре и регулируют транскрипцию гена-мишени. SMAD3 и SMAD4 (но не полноразмерный SMAD2) могут связываться с ДНК напрямую через минимальный SMAD-связывающий элемент (SBE), GTCT или его обратный комплемент (AGAC) [39–41]. Однако этот элемент является обычным в геноме и связывает SMAD с низким сродством [42]. Таким образом, специфичность активации SMAD генов-мишеней, по-видимому, происходит из партнерства с кофакторами, которые связывают цис- -элементов в непосредственной близости от SBE [43].

Рис. 1

Схематическое изображение регулируемой активином экспрессии субъединицы Fshb мыши. Димерные активины связываются с серин-треонинкиназами рецептора типа II, такими как ACVR2A. Рецепторы типа I, такие как ALK4 или ALK7, затем вовлекаются в комплекс и транс -фосфорилируются (обозначены буквой P в круге) рецепторами типа II. Затем активированные рецепторы I типа фосфорилируют и активируют внутриклеточные сигнальные белки SMAD2 и SMAD3.Эти SMAD сотрудничают с co-SMAD, SMAD4, и накапливаются в ядре. Комплексы SMAD регулируют промотор с помощью различных механизмов. Например, SMAD2-SMAD3-SMAD4 связывают SMAD-связывающий элемент (SBE) длиной 8 пар оснований в промоторах мыши (m) или крысы (r). SMAD также являются партнером гонадотропного / тиреотрофного фактора транскрипции FOXL2, чтобы регулировать транскрипцию Fshb . FOXL2 может связывать по крайней мере три различных элемента, связывающих вилку (FBE) в промоторе мыши. Из них проксимальный FBE3 является наиболее важным.SMAD4 связывает соседний SBE, а SMAD3, который взаимодействует как с SMAD4, так и с FOXL2 через свой C-концевой домен Mh3, связывает белки в единый комплекс. Неизвестно, участвует ли SMAD2 в этом комплексе. FBE3 (показан курсивом) консервативен в промоторах свиньи (p) и человека (h). Относительное положение соседнего SBE (подчеркнуто) немного отличается у разных видов. В промоторе Fshb свиньи второй FBE (соответствующий FBE2 на рисунке) с соседним SBE (не показан) является критическим для индукции его активина.Последовательность этого FBE отличается в одном или двух положениях (подчеркнутых) у свиньи, человека и мыши. Неизвестно, действительно ли FOXL2 связывает эту часть мышиного промотора. Третий FBE (FBE1) уникален для мышиного промотора. Хотя он связывает FOXL2, неясно, как и в какой степени этот сайт опосредует индукцию транскрипции активином. Консервативный сайт связывания PITX также участвует в ответе активина, но его механизм действия все еще требует уточнения.

Рис. 1

Схематическое изображение регулируемой активином экспрессии субъединицы Fshb мыши.Димерные активины связываются с серин-треонинкиназами рецептора типа II, такими как ACVR2A. Рецепторы типа I, такие как ALK4 или ALK7, затем вовлекаются в комплекс и транс -фосфорилируются (обозначены буквой P в круге) рецепторами типа II. Затем активированные рецепторы I типа фосфорилируют и активируют внутриклеточные сигнальные белки SMAD2 и SMAD3. Эти SMAD сотрудничают с co-SMAD, SMAD4, и накапливаются в ядре. Комплексы SMAD регулируют промотор с помощью различных механизмов.Например, SMAD2-SMAD3-SMAD4 связывают SMAD-связывающий элемент (SBE) длиной 8 пар оснований в промоторах мыши (m) или крысы (r). SMAD также являются партнером гонадотропного / тиреотрофного фактора транскрипции FOXL2, чтобы регулировать транскрипцию Fshb . FOXL2 может связывать по крайней мере три различных элемента, связывающих вилку (FBE) в промоторе мыши. Из них проксимальный FBE3 является наиболее важным. SMAD4 связывает соседний SBE, а SMAD3, который взаимодействует как с SMAD4, так и с FOXL2 через свой C-концевой домен Mh3, связывает белки в единый комплекс.Неизвестно, участвует ли SMAD2 в этом комплексе. FBE3 (показан курсивом) консервативен в промоторах свиньи (p) и человека (h). Относительное положение соседнего SBE (подчеркнуто) немного отличается у разных видов. В промоторе Fshb свиньи второй FBE (соответствующий FBE2 на рисунке) с соседним SBE (не показан) является критическим для индукции его активина. Последовательность этого FBE отличается в одном или двух положениях (подчеркнутых) у свиньи, человека и мыши. Неизвестно, действительно ли FOXL2 связывает эту часть мышиного промотора.Третий FBE (FBE1) уникален для мышиного промотора. Хотя он связывает FOXL2, неясно, как и в какой степени этот сайт опосредует индукцию транскрипции активином. Консервативный сайт связывания PITX также участвует в ответе активина, но его механизм действия все еще требует уточнения.

Описаны два рецептора активина типа II, ACVR2A и ACVR2B [44–46]. ACVR2A может быть более критичным из двух для продукции FSH, поскольку мыши с нокаутом Acvr2a имеют дефицит FSH [47].Таким образом, даже если он присутствует у гонадотрофов, ACVR2B, по-видимому, не компенсирует потерю ACVR2A in vivo. Acvr2b -нокаутные мыши умирают постнатально из-за сердечных дефектов и паттерна [48], что не позволяет оценить роль рецептора в синтезе ФСГ, по крайней мере, с использованием этой модели на животных. И ACVR2A, и ACVR2B экспрессируются в клетках LβT2 [28, 49, 50], но об их относительной роли в обеспечении индукции активина транскрипции Fshb не сообщалось. В суперсемействе TGFβ имеется семь рецепторов типа I (также называемых активиноподобными киназами или ALK).Активин A, по-видимому, передает сигналы исключительно через ALK4 (также известный как ACVR1B), тогда как активин B может передавать сигналы как через ALK4, так и через родственный ALK7 (ACVR1C) [51, 52]. Самки мышей с дефицитом ALK7 ( Acvr1c ) имеют сниженные уровни ФСГ во время диэструса, но это может отражать косвенный эффект делеции гена в яичнике [53]; не только яичники мышей с нокаутом Acvr1c обнаруживают нарушенные ответы на экзогенные гонадотропины, но и высвобождение ФСГ из их гипофизов в первичной культуре является нормальным как базовым, так и в ответ на экзогенные активины.ALK4 ( Acvr1b) -дефицитные мыши погибают во время эмбрионального развития [54]; следовательно, необходимость этого рецептора в синтезе ФСГ in vivo еще не установлена. Низкомолекулярный ингибитор ALK4, ALK5 и ALK7 (SB431542; [55]) отменяет индуцированную активином транскрипцию Fshb в клетках LβT2 [50, 56], но об относительной роли различных рецепторов не сообщалось. Конститутивно активные формы ALK4 и ALK7 эквивалентно и устойчиво индуцируют репортерную активность Fshb при трансфекции в клетки LβT2 [37, 51].Необходимы дополнительные исследования in vitro и in vivo для определения относительного вклада двух рецепторов в регулируемый активином синтез ФСГ. Недавняя разработка условных аллелей для Acvr1b [57, 58], допускающих делецию клеточно-специфичного гена, должна значительно облегчить такой анализ на мышах.

Используя подходы как сверхэкспрессии, так и нокдауна, Вудрафф и его коллеги установили роль SMAD3, но не SMAD2, в индукции активина промотора крысиного Fshb в клетках LβT2 [33, 59].Более того, они идентифицировали канонический SBE из 8 пар оснований (GTCTAGAC; [60]) (см. Рис. 1) в проксимальном промоторе, который необходим для полной индукции активности репортера Fshb крысы с помощью активинов. Эти данные были независимо подтверждены Kaiser и коллегами [31], и обе группы продемонстрировали синергетическую стимуляцию Fshb с помощью SMAD3 и SMAD4, когда эти два белка были сверхэкспрессированы в клетках LβT2. Как активин, так и SMAD-зависимая индукция репортерной активности мышиного Fshb зависит от сопоставимого SBE [35, 61].В отличие от крысиного промотора, SMAD2, помимо SMAD3, по-видимому, играет роль в индукции активина мышиного Fshb [29, 62]. Действительно, активин A стимулирует образование комплексов SMAD2-SMAD3-SMAD4, которые могут связывать SBE длиной 8 п.о. в промоторе мыши [35]. SMAD4 абсолютно необходим для индукции активином A транскрипции мышиного Fshb в клетках LβT2 и должен связываться с ДНК, чтобы опосредовать его эффекты [63].

В настоящее время существует немного опубликованных данных, говорящих об относительной роли белков SMAD в синтезе ФСГ in vivo.В одной модели дефицита Smad3 у мышей у взрослых самцов обнаружено 30% снижение уровней мРНК Fshb в гипофизе [64]. Однако уровни мРНК Lhb подавлены в аналогичной степени, поэтому неясно, является ли эффект делеции гена специфичным для передачи сигналов активина или отражает более общее нарушение функции или развития гонадотрофов (хотя см. [64, 65] ). У самок того же штамма (у которых экзон 8 гена удален) повышен уровень сывороточного ФСГ, но не ЛГ [66].Однако эти самки бесплодны и демонстрируют явный дефицит функции яичников [67]. Эти данные предполагают, что SMAD3 сам по себе может не требоваться для синтеза ФСГ in vivo, но о его специфической роли в регулируемом активином синтезе ФСГ на уровне гонадотрофов не сообщалось. Интересно, что самки из второй модели с дефицитом Smad3 (в которой экзон 2 удален) являются субфертильными [68], что позволяет предположить, что существующие модели с нокаутом Smad3 могут не полностью уничтожать белок SMAD3 и / или могут изменять функцию SMAD3 в различных формах. способами.Global Smad2 [69] и Smad4 [70, 71] нокаутные мыши погибают во время эмбрионального развития, что препятствует оценке роли SMAD2 или SMAD4 в фертильности в целом и синтезе FSH в частности. Были разработаны условные (floxed) аллели для Smad2 [72], Smad3 [73] и Smad4 [74–76], что должно позволить оценить их относительную роль в продукции ФСГ у гонадотрофов, по крайней мере, у мышей.

Как описано выше, промотор FSHB человека слабо отвечает на активины в клетках LβT2.Промотор овцы Fshb индуцируется активином А, но в меньшей степени, чем промоторы грызунов. Интересно, что канонический SBE длиной 8 пар оснований в промоторах мыши и крысы отсутствует как у человека, так и у овцы, что позволяет предположить, что дифференциальная реактивность активина промоторов разных видов может отражать присутствие / отсутствие этого цис- -элемента. В поддержку этой идеи введение SBE в промотор FSHB человека увеличивает его чувствительность к активину А, а также к сверхэкспрессируемым белкам SMAD [35, 77].Миллер и его коллеги предположили, что индукция активином промотора овец Fshb может быть независимой от SMAD [78]. Однако более свежие данные ставят под сомнение эту идею и вместо этого показывают роли как SMAD3, так и SMAD4 в регуляции активности промотора Fshb овец в клетках LβT2 [79]. Эти данные сходятся в поддержку гипотезы о том, что активины передают сигнал через канонический путь у гонадотрофов, чтобы регулировать транскрипцию Fshb , и что дифференциальное связывание SMAD, в частности, через 8-bp SBE, может объяснять межвидовые различия в чувствительности к активину.Однако, как однажды сказал Томас Хаксли: «Великая трагедия науки [состоит] в том, что прекрасная гипотеза опровергается уродливым фактом». В данном случае уродливый факт представился в виде свиньи.

История свиньи и лисы

Rhodes с коллегами сообщили, что свиной промотор Fshb , в котором отсутствует SBE длиной 8 п.н., сильно стимулируется активинами в клетках LβT2 [34]; действительно, даже в большей степени, чем мышиный промотор [32]. Поразительно, что промотор свиньи обладает высокой идентичностью последовательности с нечувствительным к активину человеческим FSHB .Систематическое сравнение промоторов человека и свиньи выявило одно различие п.н. между двумя видами, что, по-видимому, объясняет их дифференциальную чувствительность к активину [32]. Кроме того, анализ in silico выявил предполагаемый вилкообразный бокс (FOX) D1 цис -элемент, который включал этот bp (см. Жирный T в FBE2 на фиг. 1) у свиньи, но не в промоторе человека. Это было интригующим открытием, поскольку первым описанным ДНК-связывающим партнером для белков SMAD был другой член семейства боксов с вилкой, FOXh2 (ранее называвшийся FAST-1) [80, 81].В то время экспрессия FOXD1 в гонадотрофных клетках не была описана, но более ранняя работа Ellsworth et al. [82] показали избирательную экспрессию другого члена семейства, FOXL2, у гонадотрофов (и тиреотрофов). Более того, FOXL2 участвует в регуляции рецептора GnRH ( Gnrhr ) [83]. Учитывая сходство цис- -элементов между многими членами семейства вилкоголовых [84, 85], мы спросили, может ли FOXL2 по-разному связываться с промоторами человека и свиньи и каким-то образом опосредовать индукцию активина последнего.В самом деле, FOXL2 не только связывает предполагаемый элемент, связывающий головку вилки (FBE) в промоторе свиньи, более прочно, чем соответствующая последовательность в промоторе человека, но и замена расходящихся пар оснований между двумя видами полностью меняет их чувствительность к активину и связывание FOXL2. деятельность [32]. Кроме того, истощение эндогенного FOXL2 в клетках LβT2 нарушает индукцию активина промотора Fshb свиньи, тогда как эктопическая экспрессия FOXL2 придает чувствительность активину к промотору Fshb свиньи, не отвечающему в других отношениях, в гетерологичных клетках.В совокупности эти данные указывают на то, что стимуляция активином активности промотора Fshb свиньи зависит от FOXL2.

Foxl2 Регулирование транскрипции FSHB: только для свиней?

Важно отметить, что определенный FBE свиньи не только изменен в промоторе FSHB человека, но он аналогичным образом модифицирован в промоторах Fshb мыши, крысы и овцы, каждый из которых реагирует на активин в клетках LβT2. Это поставило вопрос о том, может ли регуляция FOXL2 активности промотора Fshb быть специфичной для свиней; то есть, так же, как SBE из 8 пар оснований является уникальным для промоторов Fshb грызунов, возможно, что идентифицированный FBE и, как следствие, FOXL2 могут быть важны только для индукции активином гена свиньи.Однако регуляция активности промотора Fshb мыши также оказалась чувствительной к FOXL2 [32, 62], предполагая, что белок может действовать через другой цис -элемент (или элементы). Мы идентифицировали альтернативный, более проксимальный FBE (FBE3 на рис. 1), который связывает FOXL2 и является критическим для индукции активином транскрипции мышиного Fshb [62]. Важно отметить, что этот элемент сохраняется у всех видов, включая крыс, свиней и людей. Таким образом, FOXL2, по-видимому, действует как общий регулятор транскрипции Fshb , но лежащие в основе его механизмы действия могут быть как консервативными, так и видоспецифичными.В соответствии с этой идеей Coss и др. Идентифицировали по крайней мере два дополнительных сайта связывания FOXL2 в проксимальном промоторе Fshb мыши [37], один из которых соответствует FBE2, а другой более удален от начала транскрипции (FBE1 на рис. 1). Из трех сайтов, FBE3, по-видимому, является наиболее важным для индукции активности промотора активином [62].

Закрытие связи между Activin Signaling и Foxl2

Если FOXL2 действительно опосредует регулируемую активином транскрипцию Fshb , как он связан с сигнальным каскадом активина? Ellsworth et al.продемонстрировали взаимодействие между SMAD3 и FOXL2 с использованием двугибридной системы млекопитающих [83]. Они также показали, что C-концевой домен Mad homology 2 (Mh3) SMAD3 и forkhead (ДНК-связывающий) домен FOXL2 являются критическими для этой ассоциации. Bilezikjian и его коллеги подтвердили эти наблюдения, используя анализ коиммунопреципитации в клетках HEK293, сверхэкспрессирующих эпитопно-меченные формы белков, и далее показали, что FOXL2 взаимодействует с SMAD3, но не с SMAD2 или SMAD4 [86] (см. Также [87]).Преимущественное взаимодействие между FOXL2 и SMAD3 несколько неожиданно, учитывая высокую консервативность последовательностей между SMAD2 и SMAD3, особенно внутри их доменов Mh3 (97% идентичности). Потребуется дополнительная работа, чтобы понять молекулярную основу этого предпочтительного взаимодействия. Тем не менее, эти данные помещают SMAD3 в качестве потенциального стержня между передачей сигналов активина и FOXL2.

Физическая ассоциация SMAD-FOXL2 дополняется их функциональной кооперативностью. SBE (AGAC или GTCT) расположены непосредственно рядом с двумя идентифицированными FBE в промоторе Fshb свиньи, и мутации в этих сайтах либо нарушают (сайт рядом с FBE3), либо полностью исключают (сайт рядом с FBE2; не показано на рис.1) индукция активином А или SMAD3 репортеров свиней как в гомологичных, так и в гетерологичных клетках [87]. И FOXL2, и SMAD3 должны обладать ДНК-связывающей активностью для стимуляции промотора Fshb свиньи . Эти данные предполагают механизм, посредством которого активины индуцируют накопление в ядре комплексов SMAD, которые связываются с FOXL2 (главным образом через SMAD3) и связываются с соседними SBE и FBE по крайней мере в двух местах в проксимальном промоторе свиньи. В настоящее время неясно, связывается ли FOXL2 конститутивно с этими элементами или он рекрутируется при передаче сигналов активина.Однако связывание SMAD3 (по крайней мере, с более дистальным SBE) требует предшествующей или скоординированной резидентности FOXL2 на промоторе [87].

Сходные, хотя и не идентичные механизмы, относятся к регуляции промотора Fshb мыши, у которого отсутствует более дистальный составной элемент SBE / FBE, наблюдаемый у свиней (FBE2 на фиг. 1). Возможно, в результате мутации SBE в более проксимальном составном элементе у мышей (SBE / FBE3 на рис. 1) являются значительно более разрушительными, чем у свиней [62, 87]. Примечательно, что они также более разрушительны, чем мутации в специфическом для грызунов 8-bp SBE [61, 62].Подобно свинью, промотор Fshb мыши может синергически регулироваться с помощью SMAD3 / 4 в комбинации с FOXL2 в гетерологичных клетках [62]. Однако, напротив, эта активность может быть дополнительно усилена коэкспрессией SMAD2, и SMAD3 не обязательно связывать ДНК напрямую, при условии, что SMAD4 сохраняет свою ДНК-связывающую активность. В совокупности эти данные подтверждают, что комплексы FOXL2 и SMAD кооперативно регулируют транскрипцию Fshb посредством композитных цис- -элементов.Однако относительные роли отдельных SMAD и сайтов связывания могут различаться у разных видов.

Роль Foxl2 в синтезе ФСГ in vivo

Хотя данные in vitro сильно указывают на участие FOXL2 в регуляции транскрипции Fshb , роль FOXL2 in vivo, если таковая имеется, до недавнего времени была неизвестна. Глобальная делеция единственного экзона гена Foxl2 у мышей вызывает как черепно-лицевые дефекты, так и нарушение нормального развития фолликулов яичников [88, 89].Билезикджян и его коллеги сообщили, что у этих животных также наблюдается дефицит ФСГ [90]. К сожалению, плохое здоровье и жизнеспособность мышей ограничили анализ сравнительно небольшим количеством животных, все из которых были пре- или периубертатными. Кроме того, у этих животных наблюдаются гипопластические гипофиза и дефекты выработки гормонов клеточными линиями, не экспрессирующими FOXL2. Следовательно, мыши Foxl2 ^{— / —} могут проявлять общее нарушение развития гипофиза, хотя это не исключает гонадотроп-специфических эффектов делеции гена на продукцию ФСГ.

Чтобы обойти эти мешающие факторы, мы генерировали мышей с нокаутом по гонадотрофам Foxl2 , используя стратегию Cre / loxP [91]. Эти животные становятся взрослыми, что позволяет полностью оценить их репродуктивную физиологию. Как мужские, так и женские условные нокауты (cKO) являются субфертильными. У самцов уменьшен размер семенников и количество сперматозоидов, тогда как у самок cKO яичники меньше с меньшим количеством желтых тел по сравнению с контрольной группой. Как мужские, так и женские cKO имеют пониженные уровни ФСГ в сыворотке и уровни мРНК Fshb в гипофизе, тогда как синтез мРНК Lhb кажется нормальным.Как базальная, так и стимулированная активином А экспрессия мРНК Fshb значительно снижена в первичных культурах гипофиза от животных cKO по сравнению с контролем. Это также относится к гипофизу мышей Foxl2 ^{— / —} [90]. В совокупности эти данные указывают на то, что FOXL2 является важным и селективным регулятором продукции ФСГ в клетках гонадотрофов in vivo. Более того, дефицит ФСГ у этих животных с нокаутом является результатом, по крайней мере частично, нарушения регуляции активина экспрессии Fshb .

Интересно, что в обеих моделях с нокаутом Foxl2 синтез ФСГ сильно нарушен, но не полностью отсутствует. В настоящее время механизмы, лежащие в основе остаточной экспрессии Fshb , неизвестны. Конечно, возможно, что не весь синтез ФСГ зависит от FOXL2. Поскольку мутации FBE в промоторе-репортерах Fshb более разрушительны для транскрипционной активности, чем истощение белка FOXL2 в клетках LβT2 [32, 62, 87], возможно, что другие белки вилки, особенно с аналогичной ДНК- Специфичность связывания и способность взаимодействовать с белками SMAD [43, 80, 81, 92–96] могут компенсировать потерю FOXL2.Тем не менее, данные in vivo ясно показывают, что любой такой компенсации недостаточно для поддержания количественно нормального производства ФСГ и фертильности.

Роль Foxl2 в синтезе человеческого ФСГ?

В настоящее время нерешенный вопрос заключается в том, регулирует ли FOXL2 транскрипцию человеческого FSHB , и если да, то как. Как указано выше, активины при введении сами по себе плохо стимулируют промотор-репортер FSHB человека в клетках LβT2. Однако активин A усиливает GnRH-стимулированную репортерную активность FSHB в этих клетках [97].Кроме того, несколько клинических наблюдений косвенно указывают на участие активинов в регуляции секреции ФСГ у людей (например, [98–105]). FOXL2 экспрессируется в гонадотрофах человека [106, 107] и может связываться по крайней мере с тремя элементами проксимального промотора FSHB человека [37]. Два из этих сайтов соответствуют FBE2 (слабое связывание) и FBE3 (сильное связывание). Третий сайт находится примерно на 220 п.н. выше сайта начала транскрипции и может быть специфичным для человека [37]. По нашему опыту, промотор-репортер FSHB человека слишком слабо стимулируется активинами или конститутивно активными рецепторами типа I, чтобы оценить функциональную роль этих элементов в клетках LβT2 [35].Однако Coss с коллегами показали, что мутации двух из этих сайтов значительно нарушают индукцию как активина A, так и конститутивно активного ALK7 человеческого промотора [37]. Они не исследовали роль FBE3. Хотя эти данные обнадеживают, необходимы дополнительные исследования, чтобы точно установить, регулирует ли FOXL2 FSHB человека и каким образом.

Более 100 различных мутаций FOXL2 (> 70% внутригенных) были зарегистрированы у пациентов с синдромом блефарофимоза, птоза и обратного эпиканта (ДПЭ), редкого аутосомно-доминантного заболевания, характеризующегося пороками развития век с (тип I) и без ( тип II) преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) [108–112].POF обычно ассоциируется с повышенным уровнем ФСГ в результате снижения отрицательной обратной связи по гормону яичников (например, [113, 114]). Насколько нам известно, сывороточные уровни ФСГ систематически не исследовались у женщин с BPES типа I; однако ФСГ имеет тенденцию повышаться в тех случаях, когда сообщалось об измерениях гормонов (например, [109, 115–121]). На первый взгляд это может означать, что FOXL2 незаменим для синтеза ФСГ у людей. Однако мы бы порекомендовали более детальную и осторожную интерпретацию имеющихся данных.

Потеря функции обоих аллелей Foxl2 необходима для значительного нарушения продукции ФСГ у мышей [91]. Однако большинство мутаций FOXL2 в случаях BPES являются гетерозиготными и редко связаны с явной дисфункцией гипофиза. Следовательно, гонадотрофы (и в частности промотор FSHB ) могут быть менее чувствительны к дозе гена FOXL2 , чем развивающиеся веки или яичники, которые, в свою очередь, проявляют дифференциальную чувствительность к изменениям в количестве или функции FOXL2 [122]; то есть, в то время как все патогенные мутации FOXL2 , по-видимому, вызывают пороки развития век, только те, которые окончательно нарушают экспрессию FOXL2, функцию активации trans и / или связывание ДНК (т.е. мутации с истинной потерей функции), которые приводят к дисфункции яичников, наблюдаемой при BPES типа I [123, 124]. Менее повреждающие мутации, включая некоторые замены аминокислот (как внутри, так и за пределами домена вилки) и расширения консервативного полиаланинового тракта (чаще всего от 14 до 24 остатков), по-видимому, вызывают более умеренные и специфичные для генов эффекты на FOXL2 trans. -функция активации. Хотя строгие взаимосвязи генотип-фенотип еще не установлены [125], существующие данные позволяют предложить континуум чувствительности, специфичной для конкретного органа или клетки, к вариантам FOXL2, при этом относительно легкие мутации вызывают черепно-лицевые дефекты, потерю функции в один аллель FOXL2 дополнительно вызывает ПОЯ (вероятно, яичникового происхождения), и, наконец, потеря функции обоих аллелей вызывает дефицит ФСГ (по крайней мере, у мышей).

К настоящему времени описано несколько гомозиготных мутаций в FOXL2 у людей. В одном случае [126] миссенс-мутация, E69K, заставляет FOXL2 формировать агрегаты в ядре, но существенно не изменяет функцию активации trans -активации белка (по крайней мере, на трех промоторах-репортерах) [124, 127]. В другом случае [120] расширение полиаланинового тракта с 14 до 19 остатков, которое не вызывает BPES у гетерозиготных носителей, приводит к умеренной цитоплазматической и ядерной агрегации мутантного белка и не нарушает функцию активации trans [ 128].Таким образом, идентифицированные до сих пор гомозиготные мутации не вызывают полной потери функции белка. В результате не существует человеческих случаев (пока описанных), аналогичных глобальным или условным моделям мышей с нокаутом Foxl2 . Гомозиготность мутаций потери функции в FOXL2 может потребоваться для наблюдения дефицита ФСГ у людей; однако такие мутации могут оказаться несовместимыми с жизнеспособностью, как в случае с большинством мышей Foxl2 ^{— / —} ([88–90] и наши неопубликованные наблюдения).

Перспективы на будущее

Открытие FOXL2 в качестве регулятора стимулируемого активином синтеза ФСГ представляет собой крупный прогресс в этой области, возможно, сравнимый по влиянию с случайным открытием роли раннего ответа 1 (EGR1) в продукции ЛГ, регулируемой ГнРГ [129]. Тем не менее, многие вопросы остаются без ответа, и ниже мы рассмотрим несколько примеров.

1) Хотя FOXL2 действует как медиатор передачи сигналов активина, может ли он играть более общую роль в гормональной регуляции экспрессии Fshb / FSHB ? В предварительном анализе мы не наблюдали эффектов мутаций FBE или нокдауна Foxl2 на GnRH-стимулированную активность промотора Fshb свиней или мышей в клетках LβT2 [32]; однако более свежие данные указывают на участие FOXL2 в стимулируемой прогестероном промоторной активности [77].В частности, мутации либо FBE1, либо FBE2 значительно нарушают независимую от прогестина (R5020) и синергетическую (с активином A) индукцию активности промотора мышиного Fshb . FBE3 (по крайней мере, как определено здесь) не исследовался. Более того, обе изоформы рецептора прогестерона, которые связаны с белками SMAD [56], взаимодействуют с FOXL2, а доминантно-отрицательная форма FOXL2 ингибирует индукцию R5020 активности промотора мышиного Fshb . Очевидно, что необходимы дополнительные исследования, чтобы установить полную степень роли FOXL2 в гормональной регуляции транскрипции Fshb .

2) Играет ли FOXL2 более общую роль в клеточно-специфической (базальной) экспрессии Fshb / FSHB? Гонадотроп-специфическая и регулируемая GnRH экспрессия субъединицы LHB / Lhb зависит от скоординированной активности общей (EGR1), органоспецифической ( парных -подобных гомеодоменных факторов транскрипции 1, PITX1) и клеточно-специфической ( SF1) факторов транскрипции [130]. Имеющиеся данные предполагают, что подобный комплекс может регулировать транскрипцию Fshb / FSHB , при этом FOXL2 функционирует в нем как ограничиваемый органом или клеткой компонент; то есть SF1, который участвует в синтезе FSH [131–133], может функционально и физически взаимодействовать с FOXL2 [134–137].PITX1 и PITX2 (изоформы; [138]) регулируют базальную и стимулируемую активином экспрессию FSHB / Fshb посредством консервативного цис- -элемента в проксимальном промоторе [33, 139–141] (см. Рис. 1). Насколько нам известно, функциональные и физические взаимодействия между белками FOXL2 и PITX не описаны, но примечательно, что, как и FOXL2, PITX1 и PITX2 взаимодействуют с SMAD3 [139, 141]. Кроме того, PITX2 может взаимодействовать с другим белком вилки, FOXC1 [142], обеспечивая прецедент для ассоциации между членами этих семейств белков.GATA2 также участвует в регуляции FSH in vivo [143], хотя его основной механизм действия неизвестен. Физические и / или функциональные взаимодействия FOXL2 с каждым из этих кандидатов-партнеров, а также с новыми белками, идентифицированными с помощью объективных скринингов [144, 145], требуют дальнейшего исследования. Такой анализ может предоставить необходимое понимание механизмов, ограничивающих экспрессию FSHB / Fshb гонадотрофами.

3) Как FOXL2 на самом деле регулирует активность промотора Fshb / FSHB ? Помимо связывания ДНК, в литературе мало данных, которые прямо касаются этой проблемы.Домены активации и репрессии транскрипции были картированы в др. Белках вилки (напр., [146–150]). Однако, учитывая отсутствие идентичности последовательностей среди членов семьи (за пределами ДНК-связывающего домена), неясно, как и если это влияет на наше понимание функции FOXL2. Поскольку FOXL2 может как активировать, так и репрессировать транскрипцию, в зависимости от гена-мишени (напр., [32, 82, 83, 86, 151–153]), необходимы более механистические анализы, чтобы определить, обладает ли белок врожденными доменами регуляции транскрипции.Некоторые белки вилки регулируют экспрессию генов-мишеней посредством прямого взаимодействия с TATA-связывающим белком (TBP) и родственными факторами [147, 154]. Поскольку Fshb / FSHB содержит консервативный ТАТА-бокс в пределах 30 п.н. от сайта начала транскрипции, ассоциация FOXL2 с базальным механизмом транскрипции заслуживает более тщательного изучения. Транскрипция связана с ремоделированием хроматина, если не зависит от нее, и известно, что белки вилки рекрутируют модифицирующие хроматин ферменты, включая гистоновые ацетилтрансферазы (HAT), к генам-мишеням (например,г., [155–158]). Взаимодействует ли FOXL2 аналогичным образом с HAT, такими как p300 или CBP, еще не определено; однако SMADs 2, 3 и 4 регулируют транскрипцию посредством рекрутирования этих и других HATs (напр., [159–163]). Следовательно, будет важно определить, рекрутирует ли FOXL2 HAT (или другие модификаторы гистонов) к промотору Fshb / FSHB либо отдельно, либо совместно с SMADs или другими кофакторами. В самом деле, за некоторыми исключениями (например, [164, 165]), как гормоны, сигнальные белки и факторы транскрипции эпигенетически регулируют локус Fshb / FSHB , фактически неизвестно и представляет собой плодородную почву для будущих исследований.

Таким образом, хотя активины были открыты как мощные регуляторы синтеза ФСГ более четверти века назад, только в последние несколько лет мы наконец получили истинное представление о лежащих в их основе механизмах. Недавнее открытие FOXL2 как критического медиатора регулируемой активином транскрипции Fshb должно послужить катализатором для более глубоких исследований. Результаты таких анализов обещают не только улучшить наше понимание клеточно-специфической и гормонально регулируемой экспрессии генов, но могут выявить новые цели для лечения бесплодия и других репродуктивных расстройств.

Благодарность

Авторы благодарят Беату Бак за отзыв о более ранней версии рукописи.

Список литературы

1.
McCullagh
DR.
Двойная эндокринная активность яичек
.
Наука
1932
;
76
:
19
—
20
.2.
Де Йонг
FH
,
Шарп
РМ.
Доказательства ингибиноподобной активности в фолликулярной жидкости крупного рогатого скота
.
Nature
1976
;
263
:
71
—
72
.3.
Schwartz
NB
,
Channing
CP.
Доказательства наличия «ингибина» яичников: подавление вторичного повышения уровней сывороточного фолликулостимулирующего гормона у проэстральных крыс путем инъекции фолликулярной жидкости свиньи
.
Proc Natl Acad Sci U S A
1977
;
74
:
5721
—
5724
.4.
Franchimont
P
,
Chari
S
,
Demoulin
A.
Взаимодействие гипоталамус-гипофиз-яички
.
J Reprod Fertil
1975
;
44
:
335
—
350
.5.
Setchell
BP
,
Jacks
F.
Ингибиноподобная активность в ретикулярной жидкости яичка
.
J Endocrinol
1974
;
62
:
675
—
676
.6.
Нандини
SG
,
Lipner
H
,
Moudgal
NR.
Модельная система для изучения ингибина
.
Эндокринология
1976
;
98
:
1460
—
1465
.7.
Frachimont
P
,
Chari
S
,
Hagelstein
MT
,
Duraiswami
S.
Наличие в плазме фолликулостимулирующего гормона ингибирующего фактора
«бычьего» фактора.
Nature
1975
;
257
:
402
—
404
.8.
Ling
N
,
Ying
SY
,
Ueno
N
,
Esch
F
,
Denoroy
L
,
Isch
Guillemin
частичное
характеристика белка Mr 32000 с ингибиторной активностью из фолликулярной жидкости свиньи
.
Proc Natl Acad Sci U S A
1985
;
82
:
7217
—
7221
.9.
Rivier
J
,
Spiess
J
,
McClintock
R
,
Vaughan
J
,
Purification
Vale W.
и частичная характеристика ингибина из фолликулярной жидкости свиньи
.
Biochem Biophys Res Commun
1985
;
133
:
120
—
127
.10.
Робертсон
DM
,
Фулдс
LM
,
Leversha
L
,
Morgan
FJ
,
Hearn
MT
,
000
000
000
hall Burger
de Kretser
DM.
Выделение ингибина из фолликулярной жидкости крупного рогатого скота
.
Biochem Biophys Res Commun
1985
;
126
:
220
—
226
.11.
Ling
N
,
Ying
SY
,
Ueno
N
,
Shimasaki
S
,
Esch
F
,
9000 Guille4
Гипофизарный ФСГ высвобождается гетеродимером бета-субъединиц двух форм ингибина
.
Nature
1986
;
321
:
779
—
782
.12.
Vale
W
,
Rivier
J
,
Vaughan
J
,
McClintock
R
,
Corrigan
A
,
Woo
Woo
Spiess
J.
Очистка и характеристика белка, высвобождающего ФСГ, из фолликулярной жидкости яичников свиньи
.
Nature
1986
;
321
:
776
—
779
. 13.
Abe
Y
,
Minegishi
T
,
Leung
шт.
Передача сигналов рецептора активина
.
Факторы роста
2004
;
22
:
105
—
110
. 14.
Pangas
SA
,
Woodruff
TK.
Пути передачи сигнала активина
.
Trends Endocrinol Metab
2000
;
11
:
309
—
314
.15.
Льюис
KA
,
Серый
PC
,
Блаунт
AL
,
MacConell
LA
,
Wiater
E
,
00040007
Bilezikjian 9M
Бетагликан связывает ингибин и может опосредовать функциональный антагонизм передачи сигналов активина
.
Nature
2000
;
404
:
411
—
414
. 16.
Bernard
DJ
,
Fortin
J
,
Wang
Y
,
Lamba
P.
Механизмы синтеза ФСГ: что мы знаем, чего не знаем и почему вам следует Уход
.
Fertil Steril
2010
;
93
(8)
:
2465
—
2485
. 17.
Thackray
VG
,
Mellon
PL
,
Coss
D.
Гормоны в синергии: регуляция генов гонадотропинов гипофиза
.
Mol Cell Endocrinol
2010
;
314
:
192
—
203
0,18.
Coss
D
,
Mellon
PL
,
Thackray
VGA.
FoxL в доме Smad: активиновая регуляция FSH
.
Trends Endocrinol Metab
2010
;
21
:
562
—
568
.19.
Alarid
ET
,
Windle
JJ
,
Whyte
DB
,
Mellon
PL.
Иммортализация клеток гипофиза на дискретных стадиях развития путем направленного онкогенеза у трансгенных мышей
.
Девелопмент
1996
;
122
:
3319
—
3329
.20.
Graham
KE
,
Nusser
KD
,
Low
MJ.
Гонадотропные клетки LbetaT2 секретируют фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) в ответ на активин А
.
J Endocrinol
1999
;
162
:
R1
—
R5
. 21.
Weiss
J
,
Guendner
MJ
,
Halvorson
LM
,
Jameson
JL.
Активация транскрипции гена бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона активином
.
Эндокринология
1995
;
136
:
1885
—
1891
.22.
Weiss
J
,
Crowley
WF
Jr ,,
Halvorson
LM
,
Jameson
JL.
Перифузия клеток гипофиза крысы с гонадотропин-рилизинг гормоном, активином и ингибином обнаруживает различные эффекты на экспрессию и секрецию гена гонадотропина
.
Эндокринология
1993
;
132
:
2307
—
2311
.23.
Weiss
J
,
Harris
PE
,
Halvorson
LM
,
Crowley
WF
Jr ,,
Jameson
JL.
Динамическое регулирование уровней фолликулостимулирующего гормона-бета-мессенджера рибонуклеиновой кислоты активином и гонадотропин-рилизинг-гормоном в перифузированных клетках гипофиза крысы
.
Эндокринология
1992
;
131
:
1403
—
1408
.24.
Attardi
B
,
Winters
SJ.
Распад матричной РНК бета-фолликулостимулирующего гормона в присутствии ингибиторов транскрипции и / или ингибина, активина или фоллистатина
.
Mol Endocrinol
1993
;
7
:
668
—
680
0,25.
Attardi
B
,
Miklos
J.
Быстрое стимулирующее действие активина-A на информационную РНК, кодирующую бета-субъединицу фолликулостимулирующего гормона в культурах клеток гипофиза крыс
.
Мол эндокринол
1990
;
4
:
721
—
726
0,26.
Carroll
RS
,
Corrigan
AZ
,
Vale
W
,
Chin
WW.
Активин стабилизирует уровень фолликулостимулирующего гормона бета-мессенджера рибонуклеиновой кислоты
.
Эндокринология
1991
;
129
:
1721
—
1726
0,27.
Corrigan
AZ
,
Bilezikjian
LM
,
Carroll
RS
,
Bald
LN
,
Schmelzer
CH
,
J
,
, Fendly
Подбородок
WW
,
Schwall
RH
,
Vale
W.
Доказательства аутокринной роли активина B в культурах передней доли гипофиза крыс
.
Эндокринология
1991
;
128
:
1682
—
1684
. 28.
Pernasetti
F
,
Васильев
VV
,
Rosenberg
SB
,
Bailey
JS
,
Huang
HJ
M0007
M0007
Клеточно-специфическая регуляция транскрипции фолликулостимулирующего гормона-бета активином и гонадотропин-рилизинг-гормоном в модели гонадотропных клеток гипофиза LbetaT2
.
Эндокринология
2001
;
142
:
2284
—
2295
. 29.
Бернар
DJ.
И SMAD2, и SMAD3 опосредуют стимулируемую активином экспрессию бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона в гонадотропных клетках мыши
.
Мол эндокринол
2004
;
18
:
606
—
623
.30.
Bailey
JS
,
Rave-Harel
N
,
McGillivray
SM
,
Coss
D
,
Mellon
PL.
Активиновая регуляция гена бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона включает Smads и белки гомеодомена TALE Pbx1 и Prep1
.
Мол эндокринол
2004
;
18
:
1158
—
1170
. 31.
Грегори
SJ
,
Lacza
CT
,
Detz
AA
,
Xu
S
,
Petrillo
LA
,
Kaiser
.
Синергия между активином А и гонадотропин-рилизинг-гормоном при активации транскрипции гена бета-фолликулостимулирующего гормона крысы
.
Мол эндокринол
2005
;
19
:
237
—
254
.32.
Ламба
P
,
Fortin
J
,
Tran
S
,
Wang
Y
,
Bernard
DJ.
Новая роль фактора транскрипции вилки FOXL2 в транскрипции бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона, регулируемой активином А
.
Мол эндокринол
2009
;
23
:
1001
—
1013
. 33.
Suszko
MI
,
Lo
DJ
,
Suh
H
,
Camper
SA
,
Woodruff
TK.
Регулирование промотора бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона крысы активином
.
Мол эндокринол
2003
;
17
:
318
—
332
.34.
West
BE
,
Parker
GE
,
Savage
JJ
,
Kiratipranon
P
,
Toomey
KS
Beach
,
Шлюп
кВт
,
Родос
SJ.
Регулирование гена фолликулостимулирующего гормона бета с помощью фактора транскрипции LHX3 LIM-гомеодомена
.
Эндокринология
2004
;
145
:
4866
—
4879
.35.
Lamba
P
,
Santos
MM
,
Philips
DP
,
Bernard
DJ.
Острая регуляция транскрипции бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона мышей с помощью активина A
.
J Mol Endocrinol
2006
;
36
:
201
—
220
0,36.
Wang
Y
,
Fortin
J
,
Lamba
P
,
Bonomi
M
,
Persani
L
,
Roberson
DJ
Активаторный белок-1 и белки smad синергетически регулируют активность бета-промотора фолликулостимулирующего гормона человека
.
Эндокринология
2008
;
149
(11)
:
5577
—
5591
0,37.
Corpuz
PS
,
Lindaman
LL
,
Mellon
PL
,
Coss
D.
FoxL2 требуется для индукции активина фолликулостимулирующего бета-субстрата мыши и человека.
.
Мол эндокринол
2010
;
24
:
1037
—
1051
0,38.
Kumar
TR
,
Schuff
KG
,
Nusser
KD
,
Low
MJ.
Гонадотроп-специфическая экспрессия гена бета-фолликулостимулирующего гормона человека у трансгенных мышей
.
Mol Cell Endocrinol
2006
;
247
:
103
—
115
.39.
Dennler
S
,
Huet
S
,
Gauthier
JM.
Короткая аминокислотная последовательность в домене Mh2 отвечает за функциональные различия между Smad2 и Smad3
.
Онкоген
1999
;
18
:
1643
—
1648
.40.
Dennler
S
,
Itoh
S
,
Vivien
D
,
ten Dijke
P
,
Huet
S
,
Gauthier 9000.
Прямое связывание Smad3 и Smad4 с критическими бета-индуцируемыми элементами TGF в промоторе гена ингибитора активатора плазминогена человека типа 1
.
EMBO J
1998
;
17
:
3091
—
3100
.41.
Jonk
LJ
,
Itoh
S
,
Heldin
CH
,
ten Dijke
P
,
Kruijer
W. ) в промоторе JunB, который действует как трансформирующий фактор роста-бета, активин и костный морфогенетический белок-индуцибельный энхансер
.
J Biol Chem
1998
;
273
:
21145
—
21152
.42.
Shi
Y
,
Wang
YF
,
Jayaraman
L
,
Yang
H
,
Massague
J
,
Pavlet4ich
.
Кристаллическая структура домена Smad Mh2, связанного с ДНК: понимание связывания ДНК в передаче сигналов TGF-бета
.
Cell
1998
;
94
:
585
—
594
.43.
Attisano
L
,
Silvestri
C
,
Izzi
L
,
Labbe
E.
Транскрипционная роль Smads и FAST (Foxh20007) и activin.
Mol Cell Endocrinol
2001
;
180
:
3
—
11
. 44.
Аттисано
L
,
Wrana
JL
,
Cheifetz
S
,
Massague
J.
Новые рецепторы активина: отдельные гены и альтернативный сплайсинг мРНК создают набор рецепторов серин / треонинкиназы
.
Cell
1992
;
68
:
97
—
108
. 45.
Мэтьюз
LS
,
Вейл
WW.
Экспрессионное клонирование рецептора активина, предсказанная трансмембранная серинкиназа
.
Cell
1991
;
65
:
973
—
982
.46.
Мэтьюз
LS
,
Вейл
WW
,
Кинтнер
CR.
Клонирование второго типа рецептора активина и функциональная характеристика эмбрионов Xenopus
.
Science
1992
;
255
:
1702
—
1705
. 47.
Мацук
MM
,
Кумар
TR
,
Bradley
A.
Различные фенотипы мышей с дефицитом активинов или рецепторов активина типа II
.
Nature
1995
;
374
:
356
—
360
. 48.
Oh
SP
,
Li
E.
Сигнальный путь, опосредованный рецептором активина типа IIB, контролирует формирование аксиального паттерна и латеральную асимметрию у мышей
.
Genes Dev
1997
;
11
:
1812
—
1826
. 49.
Suszko
MI
,
Woodruff
TK.
Клеточная специфичность реакции трансформирующего фактора роста бета определяется биодоступностью рецептора
.
J Mol Endocrinol
2006
;
36
:
591
—
600
.50.
Lee
KB
,
Khivansara
V
,
Santos
MM
,
Lamba
P
,
Yuen
T
,
Sealfon SC
, DJ
Костный морфогенетический белок 2 и активин А синергетически стимулируют транскрипцию бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона
.
J Mol Endocrinol
2007
;
38
:
315
—
330
. 51.
Бернар
DJ
,
Ли
КБ
,
Сантос
ММ.
Активин B может передавать сигналы через ALK4 и ALK7 в гонадотропных клетках
.
Репрод Биол Эндокринол
2006
;
4
:
52
.52.
Tsuchida
K
,
Nakatani
M
,
Yamakawa
N
,
Hashimoto
O
,
Hasegawa
Y
через серин / треонинкиназу рецептора I типа ALK7
.
Mol Cell Endocrinol
2004
;
220
:
59
—
65
. 53.
Сандовал-Гусман
T
,
Gongrich
C
,
Moliner
A
,
Guo
T
,
Wu
H
,
Broberger .
Нейроэндокринный контроль репродуктивной функции женщин с помощью рецептора активина ALK7
.
FASEB J
2012
;
26
:
4966
—
4976
. 54.
Gu
Z
,
Nomura
M
,
Simpson
BB
,
Lei
H
,
Feijen
A
van den Eijnden, van den Eijnden Рецептор активина типа I ActRIB необходим для организации яйцевого цилиндра и гаструляции у мышей
.
Genes Dev
1998
;
12
:
844
—
857
.55.
Inman
GJ
,
Nicolas
FJ
,
Callahan
JF
,
Harling
JD
,
Gaster
LM
000
000
000 AD4000
000 AD4000
000 Reith
Hill
CS.
SB-431542 представляет собой мощный и специфический ингибитор рецепторов ALK4, ALK5 и ALK7
суперсемейства трансформирующего фактора роста-бета типа I рецептороподобной киназы активина (ALK).
Mol Pharmacol
2002
;
62
:
65
—
74
. 56.
Thackray
VG
,
Mellon
PL.
Синергетическая индукция экспрессии гена бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона рецепторами гонадных стероидных гормонов и белками Smad
.
Эндокринология
2008
;
149
:
1091
—
1102
. 57.
Qiu
W
,
Li
X
,
Tang
H
,
Huang
AS
,
Пантелеев
AA
,
Owens
Мыши с условным нокаутом рецептора активина типа 1B (Acvr1b) обнаруживают аномалию выпадения волос
.
J Invest Dermatol
2011
;
131
:
1067
—
1076
. 58.
Ripoche
D
,
Gout
J
,
Pommier
RM
,
Jaafar
R
,
Zhang
CX
,
Bartholin
Создание условной модели мыши для нацеливания на нарушение Acvr1b во взрослых тканях
.
Genesis
2013
;
51
(2)
:
120
—
127
. 59.
Suszko
MI
,
Balkin
DM
,
Chen
Y
,
Woodruff
TK.
Smad3 опосредует индуцированную активином транскрипцию гена бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона
.
Мол эндокринол
2005
;
19
:
1849
—
1858
.60.
Zawel
L
,
Dai
JL
,
Buckhaults
P
,
Zhou
S
,
Kinzler
KW
,
Vogelstein
Человеческие Smad3 и Smad4 являются активаторами транскрипции, специфичными для последовательности
.
Mol Cell
1998
;
1
:
611
—
617
.61.
McGillivray
SM
,
Thackray
VG
,
Coss
D
,
Mellon
PL.
Активин и глюкокортикоиды синергетически активируют экспрессию гена бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона в иммортализованной линии гонадотропных клеток LbetaT2
.
Эндокринология
2007
;
148
:
762
—
773
0,62.
Tran
S
,
Lamba
P
,
Wang
Y
,
Bernard
DJ.
SMAD и FOXL2 синергетически регулируют транскрипцию мышиного FSHbeta через консервативный проксимальный промоторный элемент
.
Мол эндокринол
2011
;
25
:
1170
—
1183
.63.
Wang
Y
,
Libasci
V
,
Bernard
DJ.
Активин Для индукции транскрипции субъединицы FSHbeta требуется SMAD4 в иммортализованных гонадотропах
.
Дж Мол Эндокринол
2010
;
44
(6)
:
349
—
362
.64.
Coss
D
,
Thackray
VG
,
Deng
CX
,
Mellon
PL.
Активин регулирует экспрессию гена бета-субъединицы лютеинизирующего гормона через Smad-связывающие и гомеобоксовые элементы
.
Мол эндокринол
2005
;
19
:
2610
—
2623
0,65.
Fortin
J
,
Bernard
DJ.
SMAD3 и EGR1 физически и функционально взаимодействуют специфичным для промотора образом
.
Cell Signal
2010
;
22
:
936
—
943
0,66.
Tomic
D
,
Miller
KP
,
Kenny
HA
,
Woodruff
TK
,
Hoyer
P
,
Flaws
.
Для развития фолликула яичника требуется Smad3
.
Мол эндокринол
2004
;
18
:
2224
—
2240
.67.
Tomic
D
,
Brodie
SG
,
Deng
C
,
Hickey
RJ
,
Babus
JK
,
000
Laws
Malkas
Malkas
.
Smad 3 может регулировать рост фолликулов в яичнике мыши
.
Biol Reprod
2002
;
66
:
917
—
923
0,68.
Zhu
Y
,
Richardson
JA
,
Parada
LF
,
Graff
JM.
У мутантных мышей Smad3 развивается метастатический колоректальный рак
.
Cell
1998
;
94
:
703
—
714
0,69.
Waldrip
WR
,
Bikoff
EK
,
Hoodless
PA
,
Wrana
JL
,
Robertson
EJ.
Передача сигналов Smad2 во внеэмбриональных тканях определяет передне-заднюю полярность ранних эмбрионов мышей
.
Cell
1998
;
92
:
797
—
808
.70.
Yang
X
,
Li
C
,
Xu
X
,
Deng
C.
Proc Natl Acad Sci U S A
1998
;
95
:
3667
—
3672
.71.
Sirard
C
,
de la Pompa
JL
,
Elia
A
,
Itie
A
,
Mirtsos
C
,
9000 S0004
000 S0004 Cheung
,
Wakeham
A
,
Schwartz
L
,
Kern
SE
,
Rossant
J
,
Mak
TW.
Ген-супрессор опухоли Smad4 / Dpc4 необходим для гаструляции, а затем и для переднего развития эмбриона мыши
.
Genes Dev
1998
;
12
:
107
—
119
.72.
Liu
Y
,
Festing
MH
,
Hester
M
,
Thompson
JC
,
Weinstein
новинка M.
генообразование аллелей M.
.
Genesis
2004
;
40
:
118
—
123
.73.
Li
Q
,
Pangas
SA
,
Jorgez
CJ
,
Graff
JM
,
Weinstein
M
,
Matzuk
.
Избыточные роли SMAD2 и SMAD3 в клетках гранулезы яичников in vivo
.
Mol Cell Biol
2008
;
28
:
7001
—
7011
.74.
Ян
X
,
Li
C
,
Herrera
PL
,
Deng
CX.
Генерация мышей с условным нокаутом Smad4 / Dpc4
.
Genesis
2002
;
32
:
80
—
81
.75.
Chu
GC
,
Dunn
NR
,
Anderson
DC
,
Oxburgh
L
,
Robertson
EJ.
Дифференциальные требования для Smad4 в TGFbeta-зависимом формировании паттерна раннего эмбриона мыши
.
Девелопмент
2004
;
131
:
3501
—
3512
.76.
Bardeesy
N
,
Cheng
KH
,
Berger
JH
,
Chu
GC
,
Pahler
J
,
Olson 9000 Pahler 9000 Pahler
Horner
J
,
Lauwers
GY
,
Hanahan
D
,
DePinho
RA.
Smad4 незаменим для нормального развития поджелудочной железы, но имеет решающее значение для прогрессирования и биологии опухоли рака поджелудочной железы
.
Genes Dev
2006
;
20
:
3130
—
3146
0,77.
Ghochani
Y
,
Saini
JK
,
Mellon
PL
,
Thackray
VG.
FOXL2 участвует в синергии между активином и прогестинами на промоторе
бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона.
Эндокринология
2012
;
153
:
2023
—
2033
0,78.
Safwat
N
,
Ninomiya-Tsuji
J
,
Gore
AJ
,
Miller
WL.
Бета-активированная киназа 1 трансформирующего фактора роста является ключевым медиатором экспрессии бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона овцы
.
Эндокринология
2005
;
146
:
4814
—
4824
.79.
Wang
Y
,
Bernard
DJ.
Активин Индукция бета-транскрипции фолликулостимулирующего гормона мышей и овец является SMAD-зависимой и TAK1 (MAP3K7) / p38 MAPK-независимой в гонадотропоподобных клетках
.
Cell Signal
2012
;
24
:
1632
—
1640
.80.
Chen
X
,
Rubock
MJ
,
Whitman
M.
Транскрипционный партнер для белков MAD в передаче сигналов TGF-beta
.
Nature
1996
;
383
:
691
—
696
.81.
Chen
X
,
Weisberg
E
,
Fridmacher
V
,
Watanabe
M
,
Naco
G
,
Whitman
в сборке активин-чувствительный фактор
.
Nature
1997
;
389
:
85
—
89
.82.
Ellsworth
BS
,
Egashira
N
,
Haller
JL
,
Butts
DL
,
Cocquet
CM
J
,
000
,
Кемпер
SA.
FOXL2 в гипофизе: молекулярный, генетический анализ и анализ развития
.
Мол эндокринол
2006
;
20
:
2796
—
2805
.83.
Ellsworth
BS
,
Burns
AT
,
Escudero
KW
,
Duval
DL
,
Nelson
SE
,
000 Clay 9.
Последовательность, активирующая рецептор рилизинг-гормона гонадотропина (GnRH) (GRAS), представляет собой сложный регуляторный элемент, который взаимодействует с несколькими классами факторов транскрипции, включая Smads, AP-1 и ДНК-связывающий белок
вилки.
Mol Cell Endocrinol
2003
;
206
:
93
—
111
.84.
Wijchers
PJ
,
Burbach
JP
,
Smidt
MP.
В ведении биологии: мышей, людей и лисиц
.
Biochem J
2006
;
397
:
233
—
246
0,85.
Pierrou
S
,
Hellqvist
M
,
Samuelsson
L
,
Enerback
S
,
Carlsson
P.
Связывание белков, специфичных для сайта sevenhead и изгиб ДНК
.
EMBO J
1994
;
13
:
5002
—
5012
0,86.
Blount
AL
,
Schmidt
K
,
Justice
NJ
,
Vale
WW
,
Fischer
WH
,
Bilezikjian
L0007.
FoxL2 и Smad3 координируют транскрипцию гена фоллистатина
.
J Biol Chem
2009
;
284
:
7631
—
7645
.87.
Lamba
P
,
Wang
Y
,
Tran
S
,
Ouspenskaia
T
,
Libasci
V
Mil
Gébert
Hebert
,
Бернар
DJ.
Активин А регулирует транскрипцию бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона свиньи посредством кооперативного действия SMAD и FOXL2
.
Эндокринология
2010
;
151
:
5456
—
5467
.88.
Schmidt
D
,
Ovitt
CE
,
Anlag
K
,
Fehsenfeld
S
,
Gredsted
L
, 9000 Trek
9000 Trek
Фактор транскрипции крылатой спирали мышей Foxl2 необходим для дифференцировки гранулезных клеток и поддержания яичников
.
Девелопмент
2004
;
131
:
933
—
942
.89.
Uda
M
,
Ottolenghi
C
,
Crisponi
L
,
Garcia
JE
,
Deiana
M
9000
000
000
co
,
Cao
A
,
Schlessinger
D
,
Pilia
G.
Нарушение Foxl2 вызывает недостаточность яичников мыши из-за всепроникающей блокады развития фолликулов
.
Hum Mol Genet
2004
;
13
:
1171
—
1181
.90.
Justice
NJ
,
Blount
AL
,
Pelosi
E
,
Schlessinger
D
,
Vale
W
,
Bilezikjian
.
Нарушение экспрессии FSHbeta в гипофизах мутантных животных Foxl2
.
Мол эндокринол
2011
;
25
:
1404
—
1415
.91.
Tran
S
,
Zhou
X
,
Lafleur
C
,
Calderon
M
,
Ellsworth
BS
,
Kimmins
,
Treier
M
,
Boerboom
D
,
Bernard
DJ.
Нарушение фертильности и синтеза ФСГ у гонадотроп-специфичных мышей Foxl2 , нокаут-мышей
.
Мол эндокринол 2013
;
27
(3)
:
407
—
421
0,92.
Germain
S
,
Howell
M
,
Esslemont
GM
,
Hill
CS.
Факторы транскрипции гомеодомена и крылатой спирали рекрутируют активированные Smads на отдельные промоторные элементы посредством общего мотива взаимодействия Smad
.
Genes Dev
2000
;
14
:
435
—
451
.93.
Arden
KC.
FoxO: связывание новых сигнальных путей
.
Mol Cell
2004
;
14
:
416
—
418
.94.
Seoane
J
,
Le
HV
,
Shen
L
,
Anderson
SA
,
Massague
J.
Интеграция нервных путей Smadheep и управления вилкой пролиферация клеток глиобластомы
.
Cell
2004
;
117
:
211
—
223
0,95.
Randall
RA
,
Howell
M
,
Page
CS
,
Daly
A
,
Bates
PA
,
Hill CS
.
Распознавание комплексов, содержащих фосфорилированный Smad2, по новому мотиву взаимодействия Smad
.
Mol Cell Biol
2004
;
24
:
1106
—
1121
.96.
Gomis
RR
,
Alarcon
C
,
He
W
,
Wang
Q
,
Seoane
J
,
9000 Lash
000 Группа синэкспрессии FoxO-Smad
в кератиноцитах человека
.
Proc Natl Acad Sci U S A
2006
;
103
:
12747
—
12752
.97.
Wang
Y
,
Fortin
J
,
Lamba
P
,
Bonomi
M
,
Persani
L
,
Roberson
DJ
Активаторный белок-1 и белки smad синергетически регулируют активность бета-промотора фолликулостимулирующего гормона человека
.
Эндокринология
2008
;
149
:
5577
—
5591
.98.
Lappohn
RE
,
Burger
HG
,
Bouma
J
,
Bangah
M
,
Krans
M.
опухолевый маркер клетки
Acta Obstet Gynecol Scand Suppl
1992
;
155
:
61
—
65
.99.
Ruckle
J
,
Jacobs
M
,
Kramer
W
,
Pearsall
AE
,
Kumar
R
h,
,
ra Underwood
, Underwood
Ян
Y
,
Condon
CH
,
Sherman
ML.
Одноразовое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ACE-011 (ActRIIA-IgG1) у женщин в постменопаузе
.
J Bone Miner Res
2009
;
24
:
744
—
752
.100.
Healy
DL
,
Burger
HG
,
Mamers
P
,
Jobling
T
,
Bangah
M
,
Quinn
M
Day
AJ
,
Rome
R
,
Campbell
JJ.
Повышенные концентрации ингибина в сыворотке крови у женщин в постменопаузе с опухолями яичников
.
N Engl J Med
1993
;
329
:
1539
—
1542
.101.
Кришнан
A
,
Мердок
C
,
Allard
J
,
Cisar
M
,
Reid
E
,
9000 Lieman
0007
Nieman
Псевдоизолированный дефицит ФСГ, вызванный гранулезно-клеточной опухолью, секретирующей ингибин B: клинический случай
.
Hum Reprod
2003
;
18
:
502
—
505
.102.
Decoudier
B
,
Hecart
AC
,
Hoeffel
C
,
Graesslin
O
,
Joseph
K
,
000 Fto4000 Demo7000
000 Demon 9000 9000 Demo 9000 9000 Debt
Изолированный дефицит ФСГ, выявляющий гранулезно-клеточную опухоль
.
Ann Endocrinol (Париж)
2010
;
71
:
543
—
547
.103.
Welt
CK
,
Hall
JE
,
Adams
JM
,
Taylor
AE.
Связь эстрадиола и ингибина с вариабельностью фолликулостимулирующего гормона при гипергонадотропном гипогонадизме или преждевременной недостаточности яичников
.
J Clin Endocrinol Metab
2005
;
90
:
826
—
830
.104.
Welt
CK
,
McNicholl
DJ
,
Taylor
AE
,
Hall
JE.
Репродуктивное старение женщин характеризуется пониженной секрецией димерного ингибина
.
J Clin Endocrinol Metab
1999
;
84
:
105
—
111
.105.
Бургер
HG.
Доказательства роли отрицательной обратной связи ингибина в регуляции фолликулостимулирующего гормона у женщин
.
Hum Reprod
1993
;
8
(Дополнение 2)
:
129
—
132
.106.
Чеснокова
V
,
Zonis
S
,
Wawrowsky
K
,
Tani
Y
,
Ben-Shlomo
A
ak4000
ak4000
A
,
Банных
S
,
Melmed
S.
Кластерин и FOXL2 действуют согласованно, регулируя рост гонадотропной аденомы гипофиза
.
Мол эндокринол
2012
;
26
:
2092
—
2103
.107.
Egashira
N
,
Takekoshi
S
,
Takei
M
,
Teramoto
A
,
Osamura
RY.
Экспрессия FOXL2 в нормальных гипофизах человека и аденомах гипофиза
.
Mod Pathol
2011
;
24
:
765
—
773
.108.
Beysen
D
,
De Paepe
A
,
De Baere
E.
Мутации FOXL2 и геномные перестройки в BPES
.
Hum Mutat
2009
;
30
:
158
—
169
.109.
Crisponi
L
,
Deiana
M
,
Loi
A
,
Chiappe
F
,
Uda
M
,
Porsche
isglia
Zelante
L
,
Nagaraja
R
,
Porcu
S
,
Ristaldi
MS
,
Marzella
R
et al.
Предполагаемый фактор транскрипции вилки FOXL2 мутирован при синдроме блефарофимоза / птоза / обратного эпиканта
.
Nat Genet
2001
;
27
:
159
—
166
.110.
Verdin
H
,
De Baere
E.
Нарушение FOXL2 при заболеваниях человека
.
Horm Res Paediatr
2012
;
77
:
2
—
11
.111.
Stromme
P
,
Sandboe
F.
Синдром обратного блефарофимоза-птоза-эпикантуса (BPES)
.
Acta Ophthalmol Scand
1996
;
74
:
45
—
47
.112.
Beysen
D
,
Vandesompele
J
,
Messiaen
L
,
De Paepe
A
,
De Baere
E.
.
Hum Mutat
2004
;
24
:
189
—
193
.113.
Vagenakis
AG.
Эндокринные аспекты менопаузы
.
Clin Rheumatol
1989
;
8
(Дополнение 2)
:
48
—
51
.114.
Анасти
JN.
Преждевременная недостаточность яичников: обновление
.
Fertil Steril
1998
;
70
:
1
—
15
.115.
Raile
K
,
Stobbe
H
,
Trobs
RB
,
Kiess
W
,
Pfaffle
R.
Новая гетерозиготная мутация гена FOXL2 связана с большой кистой яичника и дисфункцией яичников у девочки-подростка с блефарофимозом / птозом / синдромом обратного эпиканта
.
евро J Эндокринол
2005
;
153
:
353
—
358
.116.
Герсак
К
,
Харрис
SE
,
Смейл
WJ
,
Артобстрел
AN.
Новая делеция 30 п.н. в гене FOXL2 у фенотипически нормальной женщины с первичной аменореей: история болезни
.
Hum Reprod
2004
;
19
:
2767
—
2770
.117.
Ni
F
,
Wen
Q
,
Wang
B
,
Zhou
S
,
Wang
J
,
Mu
Y
Cao
Y.
Анализ мутаций гена FOXL2 у китайских пациенток с преждевременной недостаточностью яичников
.
Гинекол Эндокринол
2010
;
26
:
246
—
249
.118.
Amati
P
,
Gasparini
P
,
Zlotogora
J
,
Zelante
L
,
Chomel
JC
is
JC
,
,
Bonneau
D.
Ген преждевременной недостаточности яичников, связанной с пороком развития века, отображается на хромосоме 3q22-q23
.
Am J Hum Genet
1996
;
58
:
1089
—
1092
.119.
De Baere
E
,
Beysen
D
,
Oley
C
,
Lorenz
B
,
Cocquet
J
,
De Sutter
De Sutter
K
,
Dixon
M
,
Fellous
M
,
Fryns
JP
,
Garza
A
,
Jonsrud
C
и др.
FOXL2 и BPES: горячие точки мутаций, фенотипическая изменчивость и пересмотр корреляции генотип-фенотип
.
Am J Hum Genet
2003
;
72
:
478
—
487
. 120.
Nallathambi
J
,
Moumne
L
,
De Baere
E
,
Beysen
D
,
Usha
K
,
Sundia
Новое расширение полиаланина в FOXL2: первое доказательство рецессивной формы синдрома блефарофимоза (BPES), связанной с дисфункцией яичников
.
Hum Genet
2007
;
121
:
107
—
112
.121.
Beysen
D
,
De Jaegere
S
,
Amor
D
,
Bouchard
P
,
Christin-Maitre
Sineellou
,
raus
P
,
Grix
AW
,
Hennekam
R
,
Meire
F
,
Oyen
N
,
Wilson
LC
et al.
Идентификация 34 новых и 56 известных мутаций FOXL2 у пациентов с синдромом блефарофимоза
.
Hum Mutat
2008
;
29
:
E205
—
E219
.122.
Вентилятор
J
,
Zhou
Y
,
Huang
X
,
Zhang
L
,
Yao
Y
,
Song
X
Hu
J
,
Ge
S
,
Song
H
,
Вентилятор
X.
Комбинация мутации экспансии полиаланина и новой миссенс-замены в факторе транскрипции FOXL2 приводит к различным фенотипам яичников у пациентов с синдромом обратного блефарофимоза, птоза и обратного эпиканта (BPES)
.
Hum Reprod
2012
;
27
:
3347
—
3357
.123.
De Baere
E
,
Dixon
MJ
,
Small
KW
,
Jabs
EW
,
Leroy
BP
,
00070004 Devriendt4
,
Mortier
G
,
Meire
F
,
Van Maldergem
L
,
Courtens
W
,
Hjalgrim
H
et al.
Спектр мутаций гена FOXL2 в семьях блефарофимоз-птоз-обратный эпикантус (BPES) демонстрирует корреляцию генотип-фенотип
.
Hum Mol Genet
2001
;
10
:
1591
—
1600
.124.
Dipietromaria
A
,
Benayoun
BA
,
Todeschini
AL
,
Соперники
I
,
Bazin
C
,
Veitia
На пути к функциональной классификации патогенных мутаций FOXL2 с использованием репортерных систем трансактивации
.
Hum Mol Genet
2009
;
18
:
3324
—
3333
.125.
Haghighi
A
,
Verdin
H
,
Haghighi-Kakhki
H
,
Piri
N
,
Gohari
NS
, E. вне домена вилки FOXL2 вызывает тяжелую форму BPES типа II
.
Mol Vis
2012
;
18
:
211
—
218
.126.
Kaur
I
,
Hussain
A
,
Naik
MN
,
Murthy
R
,
Honavar
SG.
Спектр мутаций гена фактора транскрипции вилкообразной головки (FOXL2) у пациентов с синдромом обратного эпикантуса и птоза индийского блефарофимоза (BPES)
.
Br J Офтальмол
2011
;
95
:
881
—
886
.127.
Beysen
D
,
Moumne
L
,
Veitia
R
,
Peters
H
,
Leroy
BP
,
Deere
,
De Paepe
E.
Миссенс-мутации в домене вилки FOXL2 приводят к субклеточной неправильной локализации, агрегации белков и нарушенной трансактивации
.
Hum Mol Genet
2008
;
17
:
2030
—
2038
.128.
Moumne
L
,
Dipietromaria
A
,
Batista
F
,
Kocer
A
,
Fellous
M
x
000 Veitromaria
x
0004 Pail .
Дифференциальная агрегация и функциональные нарушения, вызванные экспансией полиаланина в FOXL2, факторе транскрипции, участвующем в черепно-лицевом развитии и развитии яичников
.
Hum Mol Genet
2008
;
17
:
1010
—
1019
.129.
Lee
SL
,
Садовский
Y
,
Swirnoff
AH
,
Польский
JA
,
Goda
P
,
Gavrilina
Gavrilina
Gavrilina
Дефицит лютеинизирующего гормона и женское бесплодие у мышей, лишенных фактора транскрипции NGFI-A (Egr-1)
.
Science
1996
;
273
:
1219
—
1221
.130.
Jorgensen
JS
,
Quirk
CC
,
Nilson
JH.
Множественные и перекрывающиеся комбинаторные коды управляют гормональной реакцией и диктуют клеточно-специфическую экспрессию генов, кодирующих лютеинизирующий гормон
.
Endocr Ред.
2004
;
25
:
521
—
542
.131.
Jacobs
SB
,
Coss
D
,
McGillivray
SM
,
Mellon
PL.
Ядерный фактор Y и стероидогенный фактор 1 физически и функционально взаимодействуют, способствуя клеточно-специфической экспрессии гена
фолликулостимулирующего гормона-бета мыши.
Мол эндокринол
2003
;
17
:
1470
—
1483
.132.
Zhao
L
,
Bakke
M
,
Krimkevich
Y
,
Cushman
LJ
,
Parlow
AF
,
Parker
Стероидогенный фактор 1 (SF1) необходим для функции гонадотропа гипофиза
.
Девелопмент
2001
;
128
:
147
—
154
.133.
Zhao
L
,
Bakke
M
,
Parker
KL.
Гипофизарный нокаут стероидогенного фактора 1
.
Mol Cell Endocrinol
2001
;
185
:
27
—
32
.134.
Park
M
,
Shin
E
,
Won
M
,
Kim
JH
,
Go
H
,
Kim
HL4 9000 Ko7
HL4 9000 Ko
,
Lee
K
,
Bae
J.
FOXL2 взаимодействует со стероидогенным фактором-1 (SF-1) и подавляет SF-1-индуцированную транскрипцию CYP17 в клетках гранулезы
.
Мол эндокринол
2010
;
24
:
1024
—
1036
.135.
Ян
WH
,
Gutierrez
NM
,
Wang
L
,
Ellsworth
BS
,
Wang
CM.
Синергетическая активация промотора Mc2r с помощью FOXL2 и NR5A1 у мышей
.
Biol Reprod
2010
;
83
:
842
—
851
.136.
Fleming
NI
,
Knower
KC
,
Lazarus
KA
,
Fuller
PJ
,
Simpson
ER
,
Clyne 9000.
Ароматаза является прямой мишенью FOXL2: C134W в опухолях гранулезных клеток через единственный высококонсервативный сайт связывания в специфическом для яичников промоторе
.
PLoS One
2010
;
5
:
e14389
.137.
Sridevi
P
,
Chaitanya
RK
,
Dutta-Gupta
A
,
Senthilkumaran
B. промоторные мотивы
.
Biochim Biophys Acta
2012
;
1819
:
57
—
66
.138.
Ламба
P
,
Hjalt
TA
,
Bernard
DJ.
Новые формы парноподобного гомеодоменного фактора транскрипции 2 (PITX2): генерация путем альтернативной инициации трансляции и сплайсинга мРНК
.
БМК Мол Биол
2008
;
9
:
31
.139.
Ламба
П
,
Хивансара
В
,
Д’Алессио
AC
,
Сантос
MM
,
Бернар
DJ.
Парные гомеодоменные факторы транскрипции 1 и 2 регулируют транскрипцию бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона через консервативный цис-элемент
.
Эндокринология
2008
;
149
:
3095
—
3108
.140.
Zakaria
MM
,
Jeong
KH
,
Lacza
C
,
Kaiser
UB.
Гомеобокс 1 гипофиза активирует ген крысиного FSHbeta (rFSHbeta) посредством как прямых, так и косвенных взаимодействий с промотором гена rFSHbeta
.
Мол эндокринол
2002
;
16
:
1840
—
1852
.141.
Suszko
MI
,
Antenos
M
,
Balkin
DM
,
Woodruff
TK.
Smad3 и Pitx2 взаимодействуют при стимуляции транскрипции гена FSHbeta
.
Mol Cell Endocrinol
2008
;
281
:
27
—
36
.142.
Berry
FB
,
линий
MA
,
Oas
JM
,
Footz
T
,
Underhill
DA
,
000
000
000 Wallet
000
000
000
000
Функциональные взаимодействия между FOXC1 и PITX2 лежат в основе чувствительности к дозе гена FOXC1 при синдроме Аксенфельда-Ригера и дисгенезе переднего сегмента
.
Hum Mol Genet
2006
;
15
:
905
—
919
.143.
Чарльз
MA
,
Saunders
TL
,
Wood
WM
,
Owens
K
,
Parlow
AF
,
R0007
Гордон
ДФ.
Гипофизарный нокаут Gata2: влияние на гонадотропную и тиреотропную функции
.
Мол эндокринол
2006
;
20
:
1366
—
1377
.144.
Lee
K
,
Pisarska
MD
,
Ko
JJ
,
Kang
Y
,
Yoon
S
,
Ryou
SM
Bae
J.
Транскрипционный фактор FOXL2 взаимодействует с DP103 и индуцирует апоптоз
.
Biochem Biophys Res Commun
2005
;
336
:
876
—
881
.145.
L’Hote
D
,
Georges
A
,
Todeschini
AL
,
Kim
JH
,
Benayoun
BA
,
Bae
Bae
,
Bae
.
Открытие новых белков-партнеров фактора транскрипции FOXL2 дает представление о его физиопатологической роли
.
Hum Mol Genet
2012
;
21
:
3264
—
3274
.146.
Qian
X
,
Costa
RH.
Анализ доменов бета-белка ядерного фактора 3 гепатоцитов, необходимых для активации транскрипции и ядерного нацеливания
.
Nucleic Acids Res
1995
;
23
:
1184
—
1191
.147.
Hellqvist
M
,
Mahlapuu
M
,
Blixt
A
,
Enerback
S
,
Carlsson
P.
Белок вилочной головки человека FREAC-2 содержит два функционально избыточных домена активации и взаимодействует с TBP и TFIIB
.
J Biol Chem
1998
;
273
:
23335
—
23343
.148.
Берри
FB
,
Saleem
RA
,
Walter
MA.
Регуляция транскрипции FOXC1 опосредуется N- и C-концевыми доменами активации и содержит фосфорилированный домен ингибирования транскрипции
.
J Biol Chem
2002
;
277
:
10292
—
10297
.149.
Wang
B
,
Lin
D
,
Li
C
,
Tucker
P.
Множественные домены определяют экспрессию и регуляторные свойства транскрипционных репрессоров вилки Foxp1
.
J Biol Chem
2003
;
278
:
24259
—
24268
.150.
Pani
L
,
Overdier
DG
,
Porcella
A
,
Qian
X
,
Lai
E
,
Costa
Ядерный фактор гепатоцитов 3 бета содержит два домена активации транскрипции, один из которых является новым и консервативным с белком головки вилки дрозофилы
.
Mol Cell Biol
1992
;
12
:
3723
—
3732
.151.
Pisarska
MD
,
Bae
J
,
Klein
C
,
Hsueh
AJ.
Forkhead l2 экспрессируется в яичнике и подавляет промоторную активность стероидогенного острого регуляторного гена
.
Эндокринология
2004
;
145
:
3424
—
3433
.152.
Бенци-Барнес
ИК
,
Куо
FT
,
Барлоу
GM
,
Писарска
MD.
Человеческая вилка L2 репрессирует ключевые гены дифференцировки гранулезных клеток, включая ароматазу, P450scc и циклин D2
.
Fertil Steril
2010
;
94
:
353
—
356
.153.
Kuo
FT
,
Fan
K
,
Bentsi-Barnes
I
,
Barlow
GM
,
Pisarska
MD.
Мышиная вилка L2 поддерживает репрессию ФСГ-зависимых генов в клетках гранулезы
.
Репродукция
2012
;
144
:
485
—
494
. 154.
Wierstra
I
,
Alves
J.
FOXM1c трансактивирует человеческий промотор c-myc напрямую через два TATA-бокса P1 и P2
.
FEBS J
2006
;
273
:
4645
—
4667
.155.
Nasrin
N
,
Ogg
S
,
Cahill
CM
,
Biggs
W
,
Nui
S
,
Dore
Dore
J
Ши
Y
,
Рувкун
G
,
Александер-Бриджес
MC.
DAF-16 привлекает коактиваторный комплекс CREB-связывающего белка к промотору белка 1 связывания инсулиноподобного фактора роста в клетках HepG2
.
Proc Natl Acad Sci U S A
2000
;
97
:
10412
—
10417
.156.
Major
ML
,
Lepe
R
,
Costa
RH.
Для транскрипционной активности M1B Forkhead box требуется связывание комплексов Cdk-cyclin для зависимого от фосфорилирования рекрутирования коактиваторов p300 / CBP
.
Mol Cell Biol
2004
;
24
:
2649
—
2661
.157.
Wang
F
,
Marshall
CB
,
Li
GY
,
Yamamoto
K
,
Mak
TW
,
M. Распознавание промотора и рекрутирование коактиватора CBP / p300 с помощью FOXO3a
.
ACS Chem Biol
2009
;
4
:
1017
—
1027
. 158.
Wang
F
,
Marshall
CB
,
Yamamoto
K
,
Li
GY
,
Gasmi-Seabrook
GM
TW40004 Okada
,
Икура
М.
Структуры домена KIX CBP в комплексе с двумя доменами трансактивации FOXO3a обнаруживают неразборчивость и пластичность в рекрутировании коактиватора
.
Proc Natl Acad Sci U S A
2012
;
109
:
6078
—
6083
. 159.
Feng
XH
,
Zhang
Y
,
Wu
RY
,
Derynck
R.
Подавитель опухолей Smad4 / DPC4 и транскрипционный адаптер для smad4 / DPC4 и транскрипционный адаптер CBP / p300- бета-индуцированная активация транскрипции
.
Genes Dev
1998
;
12
:
2153
—
2163
.160.
Janknecht
R
,
Wells
NJ
,
Hunter
T.
Стимулированное TGF-бета взаимодействие белков smad с коактиваторами CBP / p300
.
Genes Dev
1998
;
12
:
2114
—
2119
.161.
Pouponnot
C
,
Jayaraman
L
,
Massague
J.
Физическое и функциональное взаимодействие SMAD и p300 / CBP
.
J Biol Chem
1998
;
273
:
22865
—
22868
.162.
Wang
G
,
Long
J
,
Matsuura
I
,
He
D
,
Liu
F.
Линкерный домен Smad7.
Biochem J
2005
;
386
:
29
—
34
.163.
Itoh
S
,
Ericsson
J
,
Nishikawa
J
,
Heldin
CH
,
ten Dijke
P.
Сигнализация TGF-beta / Smad
.
Nucleic Acids Res
2000
;
28
:
4291
—
4298
. 164.
Lim
S
,
Luo
M
,
Koh
M
,
Yang
M
bin Abdul Kadir MN, Tan JH, Ye Z, Wang W, Melamed P.Определенные механизмы, включающие различные гистоновые деацетилазы, подавляют экспрессию двух генов бета-субъединиц гонадотропина у незрелых гонадотропов, и их действия преодолеваются гонадотропин-рилизинг-гормоном
.
Mol Cell Biol
2007
;
27
:
4105
—
4120
.165.
Меламед
P
,
Кадир
MN
,
Wijeweera
A
,
Seah
S.
Транскрипция бета-субъединиц гонадотропина взаимодействует между регуляторами транскрипции и перекрестно взаимодействует между ними. опосредуют действия регуляторных гормонов
.
Mol Cell Endocrinol
2006
;
252
:
167
—
183
.
Заметки автора
© 2013 Общество изучения репродукции, Inc.
Определить роль ингибитора связывания рецептора ФСГ в регуляции развития фолликулов яичников и экспрессии ФСГР и ERα у мышей
Мышам из групп FRBI-1, FRBI-2 и FRBI-3 внутримышечно вводили 20, 30 и 40 мг / сут. кг соответственно в течение пяти дней подряд.Вес яичников трех групп FRBI был снижен по сравнению с группой FSH. Толщина коры яичников (ОКТ) в группе FRBI-3 была меньше, чем в группе ФСГ (P <0,05). По сравнению с группой ФСГ было меньше количества вторичных фолликулов (SF) и зрелых фолликулов (MF) в яичниках мышей, получавших FRBI, количество первичных фолликулов (PF) и SF также уменьшилось. У мышей FRBI-3 мы обнаружили, что примордиальных фолликулов (POF) было меньше, фолликулы развивались плохо, а клетки гранулезы становились апоптозными.Количество SF в группах FRBI-2 и FRBI-3 было меньше, чем в группе FSH на 20-й день (P <0,05). Максимальный продольный диаметр (MLD) и поперечный диаметр (MTD) трех групп FRBI во время эксперимента уменьшились. MLD и MTD в группе FRBI-3 были меньше, чем в группе FSH. Уровни мРНК и белка FSHR были ниже, чем у групп CG и FSH (P <0,05). Уровни белка ER α в группе FRBI и сывороточные концентрации ФСГ и эстрадиола (E ₂) у мышей, получавших FRBI, были снижены по сравнению с группой CG и ФСГ.В заключение, лечение FSH может увеличить количество SF и MF, усилить развитие фолликулов, уменьшить количество SF и MF и подавить развитие фолликулов у мышей. Кроме того, FRBI снизил уровни мРНК и белка ER α и FSHR в яичниках и снизил сывороточные концентрации FSH и E ₂ мышей.
1. Введение
Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и эстрадиол (E ₂) могут точно регулировать женскую фертильность в зависимости от развития фолликулов яичников и окончательной овуляции [1, 2].Взаимодействие между ФСГ и его родственным рецептором (ФСГР) активирует множественные сигнальные пути, ведущие к выработке стероидогенеза, который модулирует дифференцировку и пролиферацию клеток гранулезы яичника [3]. FSHR активирует киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK). Однако механизмы этих действий неизвестны [4].
Ингибитор связывания рецептора ФСГ (FRBI) блокировал комбинацию ФСГ с ФСГР и подавлял действие ФСГ на уровне гена и белка [5, 6]. In vivo введение FRBI приводило к подавлению овуляции и индуцированной фолликулярной атрезии у мышей [7] и влияло на фертильность у мартышек [8]. В последнее время появилось мало информации о влиянии FRBI на развитие фолликулов и репродуктивные функции у человека и животных [3, 9]. Точный механизм действия FRBI остается неясным [3, 10].
Эстроген регулирует фертильность человека и животных. Клеточные ответы на эстроген опосредуются рецептором эстрогена α (ER α ) и рецептором эстрогена β (ER β ) [11].
Связывание эстрогена с его рецепторами (ER) взаимодействует с элементами ядерного ответа на эстроген, что приводит к инициации транскрипции [12]. В моделях мышей и крыс нарушение ER α вызывает бесплодие как у мужчин, так и у женщин. Однако роль ER α и ER β в репродуктивной функции остается невыясненной [13]. На сегодняшний день остается неясным, влияет ли лечение FRBI на уровни экспрессии рецепторов эстрогена в фолликулах яичников [14, 15].
Настоящая работа была выполнена для оценки эффектов ингибитора связывания рецепторов ФСГ (FRBI) на развитие яичников и фолликулов и репродуктивных функций, для понимания механизма FRBI ингибирования взаимодействия ФСГ с ФСГР в фолликулах и для исследования сигнальная трансдукция и путь действия FRBI у мышей.
2. Материалы и методы
2.1. Получение ингибитора связывания рецептора ФСГ (FRBI)
Пептид ингибитора связывания рецептора ФСГ (FRBI) из 99.Чистота 9% была синтезирована и охарактеризована перед использованием в экспериментах. Приготовление ФРБИ проводили по методикам, установленным в нашей лаборатории [4, 8]. Концентрация FRBI составляла 1000 мк мкг / мл.
2.2. Лечение животных
150 самок мышей Kunming возрастом 21 день, массой тела 18,00 ± 1,23 г были приобретены в университете Ланьчжоу [лицензия № SCXK (Gansu) 2005-0007. Всех мышей случайным образом распределили на группу FRBI, группу FSH и контрольную группу (CG) (n = 30).FRBI 20, 30 и 40 мг / кг массы тела вводили внутримышечно мышам FRBI-1, FRBI-2 и FRBI-3, соответственно, в течение пяти дней подряд. 10 МЕ ФСГ вводили внутримышечно мышам группы ФСГ в течение пяти дней подряд. 0,2 мл физиологического раствора вводили мышам CG в течение пяти дней подряд. Уколы делали утром (с 8 до 9 утра) каждый день. Ссылаясь на нашу предыдущую процедуру [16], всех мышей выращивали в группе, держали в клетках для мышей и каждый день точно взвешивали с помощью электронных весов.
2.3. Сбор образцов и измерения
После того, как пяти мышам из каждой группы внутримышечно вводили 0,1 мг / кг ксилазина в дни 0, 7, 10, 15, 20 и 30 соответственно, они были убиты шейным смещением. Двусторонние яичники были вырезаны в асептических условиях с помощью острого скальпеля. Вес каждого яичника сразу взвешивали на электронных весах. Среднее значение было рассчитано на основе двусторонних яичников каждой мыши. Между тем, образцы крови собирали в дни 0, 7, 10, 15, 20 и 30 соответственно.Сыворотку отделяли и хранили при -20 ° C.
2.4. Гистологические наблюдения и измерение яичников и фолликулов
Яичники фиксировали в 10% формальдегиде, заливали парафиновым воском, затем нарезали ломтиками (5 мкм, мкм) и, наконец, окрашивали гематоксилином и эозином (H&E). Срезы просматривали под световым микроскопом (Leica, Япония). Обнаружены и подсчитаны вторичные фолликулы (диаметром 3-5 мм). Фотографировали микроскопические изображения яичников. Были измерены шесть сайтов в каждом разделе (5 разделов в каждой группе, всего 150 сайтов в каждой группе).Толщину коры яичника, максимальный поперечный диаметр (MTD) (MLD) и продольный диаметр каждого вторичного фолликула измеряли, соответственно, с помощью Pro Plus 2.0 (MOTIC Company, Гонконг, Китай).
2,5. ОТ-ПЦР в реальном времени (qRT-PCR) мРНК FSHR и ER
α
Уровни мРНК ER α и FSHR определяли с использованием количественной флуоресцентной ПЦР в реальном времени (qRT-PCR) и методов клонирования, чтобы оценить влияние FRBI на экспрессию мРНК ER α и FSHR в яичниках мышей.
2.5.1. Дизайн праймеров
Праймеры, специфичные для ER α (NM-001302531.1) и FSHR (инвентарный номер GenBank: NM-013523.3), были разработаны с помощью программного обеспечения Beacon Designer 7.0 (Premier Biosoft International, Пало-Альто, Калифорния, США) в соответствии с инструкциями производителя. руководящие принципы и Primer-BLAST в NCBI. Контрольным геном был ген GAPDH мыши (NM-008084.2, HM-043737.1), который использовали для нормализации уровней экспрессии генов-мишеней [17, 18]. Последовательности праймеров, используемых в кПЦР, были следующими: FSHR, прямой 5′-CGTCCTGATGAGCAAGTTTGG-3 ‘и обратный, 5′-TGGGCTGATTGACTTAGAGGG-3’; ER α , прямой 5′-CTTGTGTGTGGACACTCCGT-3 ‘и обратный 5′-AAGAAAGGCACAAGGCACGA-3′; GAPDH, прямой, 5’-CTTCAACAGCGACACTCACTCT-3 ‘и обратный, 5′-CCACCACCCTGTTGCTGTA-3’.
Оценивали концентрации праймеров (100 нМ, 200 нМ, 300 нМ и 500 нМ) и определяли образование димера праймера с использованием анализа кривой плавления. Концентрации праймера показали, что для дальнейшего эксперимента использовались только реакции без диммера.
2.5.2. Экстракция РНК и синтез кДНК
В соответствии с инструкциями производителя [17, 18] суммарную РНК экстрагировали из образцов яичников с использованием реагента Trizol (Invitrogen, Пекин, Китай).
кДНК синтезировали с помощью системы синтеза первой цепи superscript ™ для ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) (Invitrogen, Пекин, Китай).
2.5.3. Флуоресценция Количественная ОТ-ПЦР (кПЦР)
Уровни экспрессии мРНК ER α и FSHR определяли с помощью кПЦР на основе наших предыдущих методов [4, 17]. Относительный уровень каждой мРНК рассчитывали методом 2 ^-ΔΔ Ct и нормализовали по гену GAPDH на день 0. Образцы детектировали в трех повторностях.
2.6. Вестерн-блоты ER
α и FSHR белков в яичниках мышей
Вестерн-блоты проводили с использованием наших лабораторных методов [19]. Интегральная оптическая плотность (IOD) сканированных полос была достигнута с использованием программного обеспечения Quantity One (Bio-Rad Company, Hercules, CA, USA). Отрицательный контроль проводили без первичного антитела. Относительное содержание белков ER α и FSHR выражали как соотношение между значениями серого для белков ER α и FSHR, деленное на содержание β -актина.
2.7. Определение сывороточного ФСГ и E
₂ Концентрации
Сывороточные концентрации эстрадиола (E ₂) и ФСГ были обнаружены с помощью специальных наборов E ₂ и FSH для мышей (ELISA) в соответствии с руководством по эксплуатации (Cusabio Biotech Co. , Ltd., Ухань, Китай) соответственно. Пределы обнаружения составляли 0,02 пг / мл для E ₂ и 0,01 нг / мл для ФСГ. Коэффициенты вариации между и внутри эксперимента были менее 6% и 5%. Все образцы были протестированы в трех экземплярах.Подробные методы были описаны в нашем более раннем исследовании [17].
2,8. Статистический анализ данных
Для каждой группы все параметры (включая OCT, MLD, MTD, уровни ER β и FSHR, сывороточный E ₂ и FSH) были рассчитаны на основе данных 5 мышей в каждой подгруппе. соответственно, с помощью SPSS v. 21.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Данные выражены как среднее ± SEM. Данные для каждой временной точки анализировались отдельно. Все переменные пяти групп соответствовали предположениям одностороннего дисперсионного анализа.Дополнительные апостериорные тесты Тьюки были выполнены для определения попарных различий после выявления значимых различий. Уровень значимости был P <0,05.
3. Результаты
3.1. Вес яичников и толщина коры головного мозга мышей
Чтобы оценить влияние введения FRBI на развитие яичников, определяли вес яичников и толщину коры яичников (OCT), соответственно. По сравнению с контрольной группой (КГ). Вес яичников в группах FRBI был дозозависимо ниже, чем в группе, получавшей ФСГ (данные опущены).Но существенной разницы между группами не было.
Как показано на Рисунке 1, ОКТ группы ФСГ была немного увеличена по сравнению с КГ. OCT групп FRBI были снижены по сравнению с группой CG и FSH с минимальным значением группы FRBI-3. На 30-е сутки ОКТ в группе FRBI-3 было меньше, чем в группе ФСГ (P <0,05). Результаты показали, что высокая доза FBRI (40 мг / кг) может снизить ОКТ у мышей.

3.2. Гистологические структуры фолликулов
Чтобы определить влияние FRBI, регулирующего функцию ФСГ, на развитие фолликулов, структуру яичников наблюдали под микроскопом (× 100).Гистологические изменения на 20-е сутки были описаны во всех группах следующим образом.
3.2.1. Контрольная группа (CG)
Первичные фолликулы (POF) и первичные фолликулы (PF) были небольшими. Существовали несколько вторичных фолликулов (SF) и зрелых фолликулов (MF). Строение яичников и фолликулов завершено. Кора яичников и блестящая оболочка (ZP) были разными (рис. 2 (а)).
3.2.2. Группа ФСГ
Раздавались богатые СФ и МЖ. POF и PF стали больше, а числа SF явно увеличились по сравнению с CG (рис. 2 (б)).Фолликулярный антральный отдел сформирован в МЖ. Слои плотных гранулезных клеток распределены по SF. Фолликулы развиты полностью.
3.2.3. Группы FRBI
Яичники и фолликулы были полностью структурированы. Меньшее количество SF и MF существовало в яичниках по сравнению с группой FSH. Клетки гранулезы SFs расположены плотно (рис. 2 (с)). В группе ФРБИ-2 распределено несколько СФ и МФ. Уменьшены номера ПФ и ПФ. Zona pellucida (ZP) стала маленькой. Фолликулы развиты плохо. Было обнаружено, что клетки гранулезы стали апоптозными (рис. 2 (d)).POF были более редкими, чем у FRBI-3. Наблюдались редкие SF и MF по сравнению с группами FSH и CG. Фолликулы развиты плохо. Апоптоз гранулезных клеток наблюдался в группе FRBI-3 (рис. 2 (е)).
Эти результаты продемонстрировали, что лечение ФСГ может увеличивать количество SF и MF, тем самым улучшая развитие фолликулов. Введение FRBI уменьшало количество SF и MF и, следовательно, подавляло развитие фолликулов.
3.3. Количество вторичных фолликулов у мышей
Данные в таблице 1 показали, что количество вторичных фолликулов в группе ФСГ было больше, чем в группе ХГ во время эксперимента, с самым высоким приростом, обнаруженным на 20-й день (P <0.01). Однако количество фолликулов в группах FRBI было уменьшено с 7 дня по сравнению с группой CG и FSH. На 20-й день количество фолликулов в трех группах FRBI было меньше, чем в группе FSH (P <0,01). Кроме того, количество фолликулов в группе FRBI-3 было ниже, чем CG на 15, 20 и 30 дни. Результаты показали, что ФСГ способствует развитию фолликулов. Введение FRBI уменьшало количество вторичных фолликулов и подавляло фолликулярное развитие мышей.
9628 9628 96289628 962896289628 96289628 96289628 96289628 96289628 96289628 96289628 96289628
3.4. MLD и MTD вторичных фолликулов
В группе FSH MLD и MTD были увеличены по сравнению с CG (рис. 3). Напротив, MLD и MTD трех групп FRBI были уменьшены в ходе эксперимента. На 30-й день MLD и MTD в группе FRBI-3 были значительно ниже, чем у FSH. Результаты показали, что введение FRBI может подавлять развитие фолликулов у мышей.
3.5. Уровни экспрессии мРНК ER
α и FSHR в яичниках на 30 день
Как показано на фиг. 4, ER α и FSHR экспрессировались в яичниках мыши.Уровни экспрессии мРНК ER α и FSHR постепенно снижались в дозозависимой модели. В группах FRBI-2 и FRBI-3 уровни мРНК FSHR были ниже, чем в группе CG (P <0,05) и в группе FSH (P <0,01) на 30 день. Результаты нашей работы показали, что лечение FRBI снижает экспрессию мРНК FSHR в яичники.

3,6. Уровни белков FSHR и ER
α в яичниках
Уровни белка FSHR и ER α постепенно повышались у мышей, получавших FSH, начиная с 7 дня после первой обработки FSH (фигура 5).Уровни белка FSHR и ER α в трех группах FRBI были снижены по сравнению с CG (данные ER α опущены). Уровни белка FSHR в группах FRBI были значительно снижены по сравнению с CG на 30 день (P <0,05) и группой FSH на 20 и 30 дни (P <0,01). Уровни белка ER α в группе FRBI также были ниже, чем в группе FSH на 30 день (P <0,05). Результаты показали, что введение FRBI подавляло экспрессию ER α и белка FSHR в яичниках мыши.

3,7. Концентрации ФСГ и эстрадиола в сыворотке (E
₂)
Концентрации ФСГ в сыворотке у всех мышей постепенно увеличивались в течение эксперимента. Концентрация ФСГ в сыворотке мышей, получавших ФСГ, была выше, чем у CG (P <0,05), начиная с 15-го дня (таблица 2). Уровни ФСГ в трех группах FRBI снизились по сравнению с группами CG и FSH. На 20 и 30 дни уровни ФСГ в группе ФСГ были выше, чем у FRBI-1 (P <0,05) и у FRBI-2 и FRBI-3 (P <0,01).Результаты показали, что FRBI может снижать концентрацию ФСГ в сыворотке.
Группа 0d 7d 9628 278
FSH
ФРБИ-2
FRBI-3

9628 9628 96289628 962896289628 96289628 96289628 96289628 96289628 96289628 96289628 96289628
Как показано в Таблице 3, E 961 15 2 концентрации трех групп FRBI были ниже, чем в группе FSH.Наблюдалось значительное снижение концентраций E ₂ FRBI-2 и FRBI-3 на 20 и 30 дни. Результаты показали, что FRBI может снижать секрецию FSH и E ₂ мышей.
Группа 0d 7d 9628 278
FSH
ФРБИ-2
FRBI-3

9628 9628 96289628 962896289628 96289628 96289628 96289628 96289628 96289628 96289628 96289628
4.Обсуждение
Развитие и рост фолликулов яичников точно регулируются многими генами, такими как ФСГ [2, 20, 21]. ФСГ действует через родственный ФСГР, который в основном экспрессируется гранулезными клетками фолликулов [6, 21]. Блокирование взаимодействия ФСГ-ФСГ приводило к снижению действия ФСГ. Ингибитор связывания рецептора ФСГ (FRBI) в качестве антагониста ФСГ подавлял взаимодействие ФСГ-ФСГР и, следовательно, влиял на эффективность ФСГ [5, 22]. In vivo введение FRBI приводило к подавлению овуляции и индуцировало фолликулярную атрезию и апоптоз мышей [7, 22] и далее нарушало пролиферацию клеток гранулезы [6].В настоящей работе самкам мышей лечили различными дозами FRBI, чтобы оценить влияние FRBI на развитие яичников и фолликулов. FRBI немного снизил вес яичников, толщину коры яичников (OCT) и количество вторичных фолликулов яичников (SF) и зрелых фолликулов (MF) на яичниках. Примордиальных фолликулов (POF) и первичных фолликулов (PF) было меньше. Значения MLD и MTD групп FRBI были снижены в ходе эксперимента. У мышей, получавших FRBI, фолликулы развивались плохо. In vivo введение FRBI подавляло развитие фолликулов у мышей. Наши результаты были в соответствии с предыдущими документами [19, 22]. Однако имеется мало информации о влиянии FRBI на развитие фолликулов у человека и животных [3, 10]. Результаты нашей работы требуют дальнейшего изучения в будущем. Механизм действий ФРБИ также требует тщательного изучения.
FRBI, нестероидный низкомолекулярный фактор, не только блокировал связывание FSH с FSHR [6], но также изменял действие FSH клеток гранулезы крысы на уровне рецепторов [6, 8].Секреция прогестерона (P) дозозависимо подавлялась после того, как клетки гранулезы крыс обрабатывали FRBI в присутствии или в отсутствие FSH [6]. Добавление FRBI в среду созревания in vitro может снижать уровни экспрессии мРНК FSHR и LHR и белков в кумулюсно-ооцитных комплексах (КОК) овец [19]. Результаты этого исследования показали, что инъекция FRBI может снижать уровни экспрессии мРНК и белков ER α и FSHR в яичниках мышей. Полученные данные согласуются с предыдущими документами [6, 19].Наши результаты согласуются с первоначальными исследованиями [23, 24]. Вероятно, это было связано с тем, что FRBI блокировал взаимодействие между FSH и FSHR и, следовательно, влиял на эффективность FSH [5, 6], потому что FRBI нарушал комбинацию FSH-FSHR на уровне рецепторов [22]. Механизм действия FRBI необходимо тщательно изучить на других животных и людях.
Эстрадиол (E ₂) является основным циркулирующим гормоном эстрогена [11]. E ₂ активирует растущие крупные фолликулы яичников и способствует росту и дифференцировке фолликулов [25].E ₂ защищает клетки гранулезы от апоптоза и способствует развитию клеточного цикла здоровых фолликулов [26]. Обработка FRBI подавляла секрецию прогестерона и препятствовала росту и дифференцировке клеток гранулезы [8, 22]. Наши предыдущие исследования показали, что лечение FRBI может подавлять выработку ФСГ КОК овцы [19]. Результаты этого исследования показали, что концентрация сывороточного ФСГ у мышей, получавших ФСГ, была выше, чем у КГ, начиная с 15-го дня. Но концентрации ФСГ и E ₂ в группах FRBI были снижены по сравнению с группами КГ и ФСГ.Следовательно, FRBI влиял на секрецию ФСГ и E ₂ мышей, что влияло на фертильность животных. Наши результаты были аналогичны предыдущему документу [22, 23, 27]. Но они не согласились с нашим первоначальным исследованием КОК овец [4]. Фактическое действие эффектов FRBI на эндокринную функцию все еще остается неясным [10, 28] и требует изучения.
5. Выводы
Лечение ФСГ может увеличить количество SF и MF, тем самым увеличивая развитие фолликулов. Введение FRBI уменьшало количество SF и MF и подавляло развитие фолликулов у мышей.Высокая доза FBRI (40 мг / кг) может снизить ОКТ у мышей. Кроме того, FRBI может снижать уровни мРНК и белка ER α и FSHR в яичниках мышей и снижать сывороточные концентрации FSH и E ₂ мышей. Наше исследование дало прочную основу для тщательного выяснения механизма FRBI. Это будет способствовать развитию функций яичников и фолликулов, а также повышению фертильности животных.
Доступность данных
Наборы данных, использованные и проанализированные в настоящем исследовании, доступны у соответствующего автора по обоснованному запросу.
Этическое разрешение
Все процедуры обращения с животными были одобрены Комитетом по уходу и использованию экспериментальных животных провинции Ганьсу, Китай.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов
Д-р Луджу Лай и Сяоюнь Шэнь внесли равный вклад в эту работу.
Благодарности
Эта работа была поддержана Государственной программой ключевых исследований и разработок 13-й пятилетки Китая (грант №2016 YFC0502601), Группа инноваций в области репродуктивной биотехнологии животных (грант № 2017C-01) колледжей и университетов провинции Ганьсу и Национальный фонд естественных наук Китайской Народной Республики (гранты №№ 41671041 и 31460684).
Границы | Молекулярные механизмы действия ФСГ
Введение
Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) — гликопротеин, играющий центральную роль в воспроизводстве и развитии млекопитающих. В яичнике ФСГ регулирует фолликулогенез, отбор ооцитов и синтез половых стероидных гормонов, тем самым подготавливая репродуктивный тракт к оплодотворению, имплантации и беременности (1).У мужчин этот гонадотропин опосредует развитие яичек и сперматогенез (2). Гормон секретируется гонадотропными клетками гипофиза при пульсирующей регуляции гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) (3) и действует на поверхности клеток-мишеней, расположенных в гонадах как мужчин, так и женщин, где гормон — инициируются сигналы, связанные с пролиферацией клеток и апоптозом. ФСГ отображает α-субъединицу, общую для других гонадотропинов и тиреотропина, и β-субъединицу, специфически связывающуюся с его рецептором, связанным с G-белком (GPCR), а именно FSHR (4). In silico и кристаллографические структурные анализы также обнаружили взаимодействие между субъединицей α и FSHR, демонстрируя, что связывание рецептора не исключает субъединицу β (5). Связывание гормонов подразумевает конформационные изменения рецептора (6), которые передают сигнал посредством прямых взаимодействий с белками на плазматической мембране, что приводит к каскаду биохимических реакций, которые составляют переплетенную сложную сигнальную сеть (7). В этом обзоре подробно обсуждаются сигнальные пути, активируемые в клетках гонад при связывании ФСГ с его мембранным рецептором, что дает всестороннее представление о последующих сигналах жизни и смерти, регулирующих репродуктивные функции.
Взаимодействие FSHR с мембранными рецепторами
Было показано, что ФСГ функционально и / или физически взаимодействует с другими мембранными рецепторами (8, 9), тем самым усиливая разнообразие действия ФСГ (10). Например, FSHR может существовать как единица ди / тримерных гомомеров (5). Интересно, что гетеродимеризация FSHR с рецептором лютеинизирующего гормона (LH) (LHCGR) (11) может играть ключевую роль в регулировании роста и отбора яичников (12) благодаря физическому взаимодействию между этими двумя рецепторами.Интересно, что внутриклеточные сигналы, доставляемые LH в LHCGR, могут модулироваться присутствием FSHR на поверхности клетки, и , наоборот, , посредством образования гетеромеров рецептора. Например, несвязанный коэкспрессируемый FSHR усиливает Gαq-опосредованную передачу сигналов, инициированную LHCGR (13), тогда как LHCGR может ингибировать FSHR-зависимую продукцию цАМФ (11). Кроме того, другие классы рецепторов, такие как рецепторы тирозинкиназы, также могут вносить вклад в модуляцию активности FSHR.Рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1R) является одним из них, поскольку он, по-видимому, необходим для индуцированной ФСГ дифференцировки клеток гранулезы через сигнальный каскад с участием гомолога 3 вирусного онкогена тимомы (AKT3) (14). Точно так же действие рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) во время дифференцировки гранулезных клеток необходимо для активации ERK1 / 2 (15). Интересно, что взаимодействие между сигнальными сетями FSHR и EGFR было проанализировано с использованием автоматизированного, основанного на логике подхода, предполагающего, что путь ERK1 / 2 может быть активирован EGFR-зависимыми сигналами через p38 митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) ( 16).Более того, это исследование подтвердило, что EGFR трансактивируется посредством FSHR-опосредованных путей с участием протоонкогена тирозин-протеинкиназы SRC . С другой стороны, сигнальная сеть EGFR перекрывает, по крайней мере частично, сеть FSHR, способствуя модуляции ERK1 / 2, фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы (PI3K) / протеинкиназы B (AKT), и киназа Януса (JAK) / сигнальный преобразователь и активатор путей транскрипционного белка (STAT) (16).
Партнеры по передаче внутриклеточного сигнала FSHR
Как правило, G-белки непосредственно активируются FSHR путем расщепления димера βγ от α-субъединицы (17), которые действуют как регуляторы внутриклеточных ферментов, таких как G-протеиновые рецепторные киназы (GRK) или аденилилциклаза, соответственно, среди многих других (18).Более того, было продемонстрировано, что димер βγ способен модулировать внутриклеточные сигнальные каскады (19, 20).
За активацией белка
G следует фосфорилирование FSHR на внутриклеточном уровне, управляемое GRK и приводящее к ассоциации рецептора с β-аррестинами (21, 22). β-аррестины представляют собой каркасные белки (23), которые опосредуют десенсибилизацию GPCR, рециклинг и независимую от G-белка передачу сигналов (24). Другим прямым партнером, взаимодействующим с FSHR, является адаптерный белок, фосфотирозин, взаимодействующий с доменом PH и лейциновой застежкой-молнией 1 (APPL1), который связан с активацией антиапоптотического пути PI3K / AKT и мобилизацией ионов кальция (25).Таким образом, APPL1 может регулировать выбор доминантного фолликула, опосредуя антиапоптотические эффекты, оказываемые FSH посредством ингибирующего фосфорилирования вилкообразного гомолога при рабдомиосаркоме (FOXO1a) (26). Интересно, что APPL1 участвует в передаче сигналов цАМФ, осуществляемой активностью GPCR в очень ранних эндосомных компартментах, тем самым внося вклад в пространственное кодирование внутриклеточной передачи сигналов, как показано для LHR (27). Точно так же взаимодействующий с GAIP белок C-конец (GIPC), белок PDZ, перенаправляет FSHR в преранние эндосомы, тем самым способствуя устойчивому внутриклеточному MAPK (28).Другой белок, непосредственно взаимодействующий с FSHR, — это адаптерный белок 14-3-3τ (29), который может связываться с сайтом взаимодействия канонического G-белка с рецептором, расположенным на внутриклеточном уровне, и опосредует активацию AKT-пути (30).
В гонадах опосредованная ФСГ передача сигналов приводит к транскрипции генов-мишеней, которые включают LHCGR и другие гены, кодирующие мембранные рецепторы, протеинкиназы, факторы роста, ферменты, регулирующие синтез стероидов, гены, участвующие в регуляции клеточного цикла, пролиферацию а также дифференцировка, апоптоз и циркадный ритм (31–33).Несмотря на широкое разнообразие генов-мишеней ФСГ, эффекты стимуляции гонад гормоном были определены как пролиферативные и антиапоптотические из-за положительного влияния на гаметогенез (34, 35) и на рост некоторых раковых клеток (36). Тем не менее проапоптотические функции возникли как состояние, связанное с производством стероидов, опосредованным ФСГ (37, 38). В этом обзоре обсуждаются молекулярные механизмы действия ФСГ и их взаимосвязь с последующими стероидогенными сигналами, сигналами жизни и смерти, регулирующими репродуктивную функцию (рис. 1).
Рисунок 1 . Перекрестное взаимодействие между ФСГ-зависимыми стероидогенными сигналами, сигналами жизни и смерти в клетках гранулезы. Субъединицы G-белка и β-аррестины опосредуют активацию множества сигнальных путей, модулирующих различные события ниже по течению. Передача сигналов, связанных с белком Gαs / цАМФ, представлена оранжевыми стрелками, в то время как каскады передачи сигналов, зависящие от других внутриклеточных взаимодействиях FSHR, показаны синими стрелками. Стероидогенные события в основном опосредуются через путь цАМФ / PKA, который связан с передачей сигналов p38 MAPK, в то время как ERK1 / 2 и AKT являются ключевыми участниками для активации митогенных сигналов и сигналов выживания.Некоторые пути были опущены.
Активация стероидогенного пути цАМФ / ПКА
Хотя в основном известно, что ФСГ поддерживает созревание гамет посредством функций питания клеток Сертоли у мужчин, гормон обладает стероидогенной активностью в клетках гранулезы яичников (4). Это действие осуществляется через путь протеинкиназы A (PKA), активация которого зависит от превращения АТФ во второй мессенджер цАМФ аденилатциклазами, первичными мишенями белковой субъединицы Gαs.Взаимодействие между цАМФ и ПКА было описано несколько десятилетий назад (39). Увеличение внутриклеточного цАМФ находится под отрицательным контролем ферментов фосфодиэстеразы (ФДЭ), которые метаболизируют второй мессенджер в 5’АМР (40). Как упоминалось выше, передача сигналов цАМФ пространственно и временно разделена внутри клетки (41). Универсальность в цАМФ-зависимой передаче сигналов зависит от экспрессии таких факторов, как изоформа аденилатциклазы (42), PDE (43), β-аррестины (44) и заякоренные белки A-киназы (AKAP) (45), которые нацелены на субклеточные распространение PKA.
В клетках Сертоли связывание цАМФ с PKA приводит к высвобождению каталитических субъединиц PKA (46) и косвенно опосредует фосфорилирование MAPK киназы 1/2 (ERK1 / 2), регулируемой внеклеточными сигналами, чтобы способствовать пролиферации клеток (47). ). В клетках гранулезы механизм, посредством которого активируется ERK, вероятно, состоит в снятии тонического ингибирования, оказываемого фосфотирозинфосфатазой на MEK1 (48), недавно идентифицированный как DUSP6 (49). Альтернативный механизм заключается в активации ERK1 / 2 β-аррестинами с кинетикой, отличной от G-белков (рис. 2), поскольку она задерживается и сохраняется (50).Было продемонстрировано, что pERK1 / 2 участвует как в цАМФ-зависимом (51), так и в -независимом (52) стероидогенезе. В первом случае истощение фосфорилирования ERK1 / 2 за счет специфического ингибирования MEK привело к ослабленному раннему (10-15 мин) фосфорилированию белка, связывающего элемент ответа цАМФ (CREB) (51), ядерного фактора транскрипции, активирующего стероидогенные ферменты. в клетках гонад (53). В этом случае ингибирование pERK1 / 2 отрицательно влияет на синтез прогестерона, указывая на то, что цАМФ-зависимое фосфорилирование ERK1 / 2 играет стимулирующую роль в быстро доставленном ФСГ-зависимом стероидогенном сигнале.Интересно, что молекулярные механизмы, регулирующие стероидогенные стимулы в клетках Лейдига, могут отличаться от тех, которые возникают в чувствительных к ФСГ клетках. В клетках Лейдига стероидные гормоны могут продуцироваться посредством ERK1 / 2- и CREB-зависимой передачи сигналов в отсутствие рекрутирования цАМФ, посредством механизма, регулируемого EGFR (52). В клетках гранулезы избирательная блокада активации MAPK приводит к ингибированию ФСГ-зависимого StAR и синтеза прогестерона, в то время как превращение андрогенов в эстроген ферментом ароматазой усиливается (54), демонстрируя дифференциальную регуляцию индуцированного ФСГ синтеза половых стероидов в клетках-мишенях .Аналогичные результаты были получены при обработке клеток теки ЛГ, который индуцировал дифференциальную, ERK1 / 2-зависимую регуляцию выработки прогестерона и андрогенов (55). Тем не менее, роль ERK1 / 2 в опосредовании стероидогенеза все еще обсуждается, поскольку сообщалось, что он является ингибирующим (56), в то время как другие исследования продемонстрировали положительное влияние активации MAPK на синтез половых стероидов (57).
Рисунок 2 . Временная последовательность ФСГ-зависимых событий по пути цАМФ / ПКА.Связанная с цАМФ передача сигналов включает активацию PKA, ERK1 / 2 и CREB. Фосфорилирование FSHR с помощью GRK происходит до рекрутирования β-аррестина и последующей интернализации рецептора.
Роль цАМФ-зависимой активации PKA
Принимая во внимание, что ERK является непрямой цитозольной мишенью PKA, которая может влиять на фосфорилирование CREB (51), последнее может непосредственно активироваться при транслокации каталитической субъединицы PKA в ядро (48), тем самым вызывая транскрипцию генов-мишеней CREB, характеризующихся цАМФ. -ответные элементы (CRE) в их промоторной области (53).Было также показано, что ядерная PKA фосфорилирует гистон h4, таким образом опосредуя митогенную активность ФСГ в клетках гранулезы (58, 59). Эти интересные наблюдения предполагают, что PKA может играть более общую роль в транскрипции генов, способствуя ремоделированию хроматина посредством посттрансляционных модификаций гистона h4. Кроме того, недавние полногеномные эксперименты показали, что чувствительные к ФСГ гены содержат намного меньше CRE , чем ожидалось, в их промоторах, которые заметно обогащены сайтами связывания GATA (32).
Широкий спектр PKA-зависимых сигнальных путей предполагает, что киназа является главным регулятором нескольких FSH-зависимых клеточных функций, особенно связанных со стероидогенезом и дифференцировкой клеток. Однако внутриклеточные сигнальные каскады, регулируемые PKA, не полностью перекрывают каскады, зависящие от ФСГ. Например, FSH индуцирует активацию p38 MAPK, в то время как PKA per se — нет (60).
ФСГ-индуцированная продукция цАМФ не только приводит к активации PKA, но также и обменного белка, непосредственно активируемого активацией цАМФ (EPAC).EPAC является относительно недавно обнаруженной мишенью цАМФ, опосредующей активацию малых GTPases RAS и RAP и приводящей к регуляции нескольких функций клетки, таких как активация митоген-активируемой протеинкиназы, изменения цитоскелета и гомеостаз кальция (61). Было высказано предположение, что EPAC является модулятором экспрессии EGFR (62) и дифференцировки гранулезных клеток (15) в яичнике, а также фосфорилирования AKT в клетках Сертоли (63). Однако роль EPAC в сигнальном каскаде, опосредованном FSH, еще полностью не выяснена.
Регуляция пролиферативных и проапоптотических сигналов
В клетках гонад часть стероидогенного процесса и протеасома разделены на разные органеллы, что позволяет избежать коллапса клеток до выработки адекватного количества половых стероидных гормонов (64). Эта функция, вероятно, позволяет ограничить количество фолликулов, которые могут достичь овуляции, и поддерживать синтез половых стероидов на начальных этапах апоптоза. Эти проблемы отражают связь между внутриклеточными сигнальными каскадами, регулирующими стероидогенные сигналы, и проапоптотическими стимулами, преобладание которых зависит от стадии, зависит от нескольких паракринных факторов и регулируется через сложной внутриклеточной сети, включающей цАМФ и активирующей проапоптотический белок p53. (65).В этом контексте связь между активацией cAMP / PKA и p38 MAPK может обеспечивать молекулярный механизм апоптоза в стероидогенных клетках. Роль p38, а также Jun N-терминальной киназы (JNK) связана с апоптотическими событиями в преовуляторных гранулезных клетках приматов (66), предполагая, что эти ферменты могут участвовать в отборе доминантного фолликула. Этой роли будет противодействовать активация pERK1 / 2 в доминантном фолликуле (57), подтверждая антиапоптотические и пролиферативные функции, опосредованные этой MAP-киназой.Действительно, гибель гранулезных клеток яичников связана со снижением активности ERK1 / 2, что связано с фосфорилированием BCL-2-ассоциированного белка агониста клеточной смерти (BAD), что приводит к потере его проапоптотической активности (67, 68).
Про- и антиапоптотические пути активируются одновременно
В стероидогенных клетках апоптозу предшествует округление клеток, цАМФ-зависимые конформационные изменения, включающие разрушение актиновых филаментов (69, 70), которые можно предотвратить селективной блокадой PKA, а также зависит от p38 MAPK (71).Как PKA, так и p38 MAPK могут активироваться ФСГ дозозависимым образом, что приводит к перестройке цитоскелета и изменениям формы. Эти данные предполагают, что гонадотропин сохраняет как про-, так и антиапоптотический потенциал, проявляя vi a p38 MAPK и ERK1 / 2, соответственно, и это двойное действие ФСГ дает интересную точку зрения на функционирование гонадотропина. С одной стороны, гормон индуцирует синтез стероидных гормонов через путь цАМФ / PKA, что является необходимым условием для роста и размножения гамет (72).Однако каскад стероидогенных сигналов перекрестно связан с проапоптотическими сигналами, происходящими через p38 MAPK, активируемыми одновременно и необходимыми для регуляции синтеза стероидов (73, 74). Этот перекрестный обмен был описан даже в линии клеток Y1 надпочечников мыши, где активация p38 MAPK отрицательно влияет на фосфорилирование CREB и активность StAR, ингибируя синтез стероидов, индуцированный ФСГ (75). С другой стороны, сигналы выживания передаются через сигнальный пакет PKA / ERK1 / 2, уравновешивая проапоптотический эффект и, в определенной степени, даже подавляя стероидогенез (56).Хотя для полного решения этого вопроса необходимо предпринять дальнейшие усилия, некоторые намеки предполагают, что ФСГ-зависимый молекулярный механизм, лежащий в основе клеточной судьбы, может зависеть от эффективности и устойчивости цАМФ на внутриклеточных уровнях. Действительно, пролиферативные сигналы могут преобладать при относительно низких уровнях экспрессии FSHR (38) из-за преимущественной активации передачи сигналов ERK1 / 2 через β-аррестины (38, 76). Относительно высокие и постоянные уровни внутриклеточного цАМФ из-за истощения β-аррестина или сверхэкспрессии FSHR приводят к расщеплению каспазы 3 и апоптозу (38), и этот механизм может способствовать регулированию отбора доминантных фолликулов яичников (12).В клетках гранулезы сверхэкспрессия FSHR связана с повышенной регуляцией проапоптотических генов и повышенной гибелью клеток по сравнению с клетками, экспрессирующими относительно низкие уровни FSHR (77). Таким образом, возможно, что пролиферативные сигналы, передаваемые через ERK1 / 2-путь, могут быть недостаточными для противодействия проапоптотическому стимулу во время ранней / средней антральной фолликулярной фазы, когда экспрессия FSHR достигает максимальных уровней (78). В яичнике эта ситуация должна быть динамичной и преходящей, как и избыточная экспрессия FSHR (78), фолликул-специфическая и стадийно-зависимая, чтобы координировать созревание одного единственного фолликула, достигающего овуляции, в то время как другие становятся чердак .Этот регуляторный механизм может быть сопоставлен с тем, что было ранее описано в клетке Сертоли, которая, как предполагается, является мужским аналогом клетки гранулезы. В 5-дневных клетках Сертоли крысы путь ERK1 / 2 стимулируется ФСГ при двойном связывании ФСГР как со стимулирующими Gα, так и с ингибирующими Gαi белками, что приводит к активации циклина D1 и пролиферации клеток (47). По мере прохождения клетками программы дифференцировки лечение ФСГ связано с последовательным ингибированием ERK1 / 2 и снижением пролиферации клеток при постепенной стабилизации PTEN (79).Таким образом, сигнальный путь ERK1 / 2 является ключевым регулятором индуцированных ФСГ сигналов жизни и смерти.
PKC и сигнализация ионов кальция
Все больше данных указывает на то, что одно из действий, оказываемых ФСГ, заключается в активации пути протеинкиназы C (PKC), который участвует в расширении кумулюса, мейотическом созревании ооцитов и модуляции выработки прогестерона в яичниках (80). . Перекрестная связь между путями цАМФ / PKA и PKC была также описана в клетках Сертоли (81), где ФСГ-зависимая активация этих киназ связана с передачей сигналов иона кальция (Ca ²⁺) (82), возникающей в результате внутриклеточного высвобождения. а также от быстрого притока из каналов Ca ²⁺ Т-типа (83, 84) или через взаимодействие Gαh трансглутаминазы / PLCδ (85). In vitro эксперименты с временно сверхэкспрессией FSHR эмбриональной почки человека (HEK) и вирусно-трансдуцированной гранулезной клеткой человека (KGN) продемонстрировали, что внутриклеточное повышение Ca ²⁺ может происходить через молекулярный механизм, зависящий от взаимодействия между APPL- 1 и FSHR, и с участием инозитол-1,4,5-трифосфата (IP ₃) (25). Интересно, что продукция IP ₃ подавляет экспрессию фермента ароматазы, по крайней мере, при чрезмерной экспрессии FSHR (86), что предполагает ингибирующую роль сигнального модуля APPL-1 / IP ₃ / Ca ²⁺ в отношении пола. стероидный синтез.Хотя необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих результатов при наличии физиологических уровней экспрессии FSHR, эти данные показывают, что APPL-1-опосредованная передача сигналов Ca ²⁺ не обязательно зависит от цАМФ, как было продемонстрировано ранее (87). Более того, человеческая ПКС принадлежит к суперсемейству из примерно 15 изоферментов, активируемых при опосредованной Gq продукции диацилглицерина (DAG) и / или Ca ²⁺ фосфолипазами на внутриклеточном уровне (88). В яичнике мышей экспрессия изоформ PKC является динамической и изменяется в зависимости от стадии развития, от пре-полового созревания до зрелого возраста, что позволяет предположить, что различные изоферменты могут контролировать определенные функции яичников, такие как созревание фолликулов, овуляция и лютеинизация (89).
Известно, что PKC противодействует PKA-опосредованному стероидогенезу за счет ингибирования цАМФ в гранулезе (90, 91), и эта функция была дополнительно подтверждена как на млекопитающих (92), так и на птичьих моделях (93). Кроме того, PKC ослабляет белок-зависимую передачу сигналов G _α s (94, 95), а также синтез протеогликанов в клетках Сертоли (96). Интересно, что несколько сообщений продемонстрировали повышающую регулирующую роль PKC в стероидогенезе клеток Лейдига (97). Действительно, фермент участвует в позитивной модуляции активации цАМФ, pCREB и StAR, увеличивая скорость синтеза стероидов в мышиной линии клеток Leydig MA-10 (98, 99) и в первичных клетках мыши Leydig (100).В этом случае активация PKC не будет зависеть от FSH из-за отсутствия экспрессии FSHR в клетках Лейдига. Напротив, повышающая регуляция PKC в тека-клетках яичников может быть LH-зависимой и отрицательно влиять на синтез андростендиона in vitro (101), что свидетельствует о существовании полоспецифической функции киназы в регулировании синтеза половых стероидов. в андрогенных клетках.
Антиапоптотический путь pAKT
Связывание
ФСГ с его рецептором опосредует активацию PI3K, ферментов, участвующих в регуляции выживания, роста и дифференцировки клеток (102).В клетках Сертоли ФСГ увеличивает синтез фосфатазы и гомолога тензина, удаленного в хромосоме 10 (PTEN), в течение нескольких минут, независимо от транскрипции мРНК (79), а скорее опосредовано ФСГ-опосредованной дестабилизацией нескольких анти-PTEN miRNA (103). Стабилизация PTEN у зрелых крыс противодействует активности PI3K, когда пролиферация клеток прекращается до полового созревания. Активация AKT через PI3K может происходить как через PKA-зависимые (104), так и независимые механизмы (63), что отражает роль этой киназы в модуляции пролиферативных и антиапоптотических сигналов в стероидогенных клетках.Действительно, в клетках гранулезы было продемонстрировано взаимодействие между AKT- и cAMP / PKA-путями, регулирующими стероидогенез (105). Более того, также была описана ФСГ-зависимая активация AKT / мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (106), положительного регулятора прогрессии клеточного цикла и пролиферации (107) (108–110). Фосфорилирование AKT наблюдалось в клетках гранулезы мышей, где киназа индуцирует инактивацию FOXO1 и экспрессию циклина D2, что приводит к пролиферации и дифференцировке клеток в ответ на ФСГ (111).Фактически, недавние полногеномные исследования показали, что большинство чувствительных к ФСГ генов в клетках гранулезы являются генами-мишенями FOXO (33). Новое понимание ФСГ-опосредованной защиты от атрезии стало возможным благодаря открытию того, что ядерное исключение (ингибирование) FOXO при активации сигнального пути PIK3 / AKT / mTOR предотвращает аутофагию гранулезных клеток (112, 113). Активация pAKT для репродукции была подчеркнута в экспериментах in vitro , в которых преантральные фолликулярные гранулезные клетки мышей культивировали совместно с ооцитами (114).Присутствие клеток гранулезы подавляло апоптоз ооцитов через PI3K / AKT, способствуя росту гамет. В частности, было описано, что AKT регулирует возобновление мейоза на нескольких моделях животных (115–117). Наконец, путь AKT является предпочтительной мишенью для ЛГ (118), и его активация даже усиливается в присутствии ФСГ (119, 120), предполагая, что антиапоптотические и пролиферативные стимулы потребуются во время поздней антральной фолликулярной фазы для подготовки поздние стадии созревания ооцитов и достижение овуляции.Взятые вместе, путь PI3K / AKT может действовать согласованно с mTOR (108), регулирующим сигнал выживания в яичнике. Эти сигналы являются основополагающими для выживания фолликулов от первичных до граафовых, а также для созревания и роста ооцитов. В этом контексте разумно, что антиапоптотическая активность PI3K / AKT, опосредованная FSHR, является фундаментальной для противодействия проапототическим стимулам цАМФ / PKA и спасения фолликула от атрезии (121). Фактически, нарушение регуляции этого сигнального каскада может нарушать женский гаметогенез, и это было описано как причина бесплодия (122).Интересные данные, объясняющие, как уравновешиваются сигналы, доставляемые по путям цАМФ / PKA и PI3K / AKT, получены из анализа обработки клеток Сертоли ФСГ. В этой модели ФСГ имеет двойное, стадийно-зависимое действие. Хотя гормон стимулирует пролиферацию незрелых клеток за счет активации путей PI3K / AKT-, mTOR- и ERK1 / 2, он преимущественно стимулирует продукцию цАМФ в зрелых клетках Сертоли, что приводит к ингибированию PI3K / AKT и остановке пролиферации клеток (110, 123). Хотя этот эффект может быть связан с изменением компетентности клеток Сертоли, когда активация пути PI3K / AKT становится зависимой от паракринных факторов на поздних стадиях созревания (124), он представляет собой пример двойной регуляции сигналов жизни и смерти. пользователя FSH.
Выводы
FSH опосредует множественные сигнальные пути, связываясь со своим уникальным GPCR (125). На внутриклеточном уровне ФСГ способен стимулировать рост и выживание клеток в отличие от стероидогенных сигналов, перекрестно связанных с апоптозом, что приводит к тонкой регуляции гаметогенеза и, в целом, репродукции. В мужских гонадах ФСГ индуцирует пролиферацию клеток Сертоли через AKT- и ERK1 / 2-пути, и роль этих сигнальных каскадов, которые являются пролиферативными и антиапоптотическими, отражается во время фолликулогенеза, созревания ооцитов и роста яичник.Синтез стероидных гормонов, в основном опосредованный активацией пути цАМФ / PKA, является первичной конечной точкой функционирования ФСГ в клетках гранулезы во время антральной стадии фолликулогенеза. Эстрогены — это конечные продукты, необходимые для правильного развития доминантного фолликула за счет скарификации других, которые становятся атретическими . Хорошо известно, что атрезия фолликулов происходит из-за снижения поддержки ФСГ. Однако данные in vitro подтверждают неожиданные, специфичные для стадии проапоптотические сигналы, доставляемые гормоном, который может играть роль in vivo , и этот вопрос заслуживает дальнейшего изучения.
Авторские взносы
Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.
Заявление о конфликте интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Благодарности
Авторы благодарны Министерству университетов и исследований Италии за поддержку Департамента биомедицинских, метаболических и нейронных наук (Университет Модены и Реджио-Эмилия, Италия) в контексте Программы повышения квалификации департаментов.Мы также в долгу перед отделом PHASE Национального института исследований в области агрономии, Национальным исследовательским центром Франции, Национальным исследовательским агентством Франции в рамках программы Соглашения о гранте на инвестиции LabEx MabImprove: ANR-10-LABX-53, и на гранты GPCRAb (ARD2020 BIOMEDICAMENTS, контракт № 32000593) от Région Center.
Список литературы
4. Симони М., Громолл Дж., Нишлаг Э. Рецептор фолликулостимулирующего гормона: биохимия, молекулярная биология, физиология и патофизиология. Endocr Rev. (1997) 18: 739–73. DOI: 10.1210 / edrv.18.6.0320
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
5. Цзян Х, Фишер Д., Чен Х, МакКенна С.Д., Лю Х., Шрираман В. и др. Доказательства рецептора фолликулостимулирующего гормона как функционального тримера. J. Biol Chem. (2014) 289: 14273–82. DOI: 10.1074 / jbc.M114.549592
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
6. Цзян X, Лю Х., Чен Х, Чен П.Х., Фишер Д., Шрираман В. и др.Структура фолликулостимулирующего гормона в комплексе со всем эктодоменом его рецептора. Proc Natl Acad Sci. (2012) 109: 12491–6. DOI: 10.1073 / pnas.1206643109
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
7. Gloaguen P, Crépieux P, Heitzler D, Poupon A, Reiter E. Картирование сигнальных сетей, индуцированных фолликулостимулирующим гормоном. Front Endocrinol. (2011) 2:45. DOI: 10.3389 / fendo.2011.00045
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
8.Йонас К.С., Риверо-Мюллер А., Хухтаниеми ИТ, Ханьялоглу А.С. Трансактивация рецепторов, связанных с G-белками. Methods Cell Biol. (2013) 117: 433–50. DOI: 10.1016 / B978-0-12-408143-7.00023-2
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
9. Риверо-Мюллер А., Чжоу И-И, Джи И., Ладжич С., Ханиалоглу А.С., Йонас К. и др. Восстановление дефектной функции рецептора, связанного с G-белком, in vivo путем межмолекулярного взаимодействия. Proc Natl Acad Sci. (2010) 107: 2319–24.DOI: 10.1073 / pnas.0
5106
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
11. Фэн Х, Чжан М., Гуань Р., Сегалофф Д.Л. Гетеродимеризация между рецепторами лутропина и фоллитропина связана с ослаблением гормон-зависимой передачи сигналов. Эндокринология. (2013) 154: 3925–30. DOI: 10.1210 / en.2013-1407
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
12. Казарини Л., Санти Д., Симони М., Поти Ф. «Запасные» рецепторы лютеинизирующего гормона: факты и вымысел. Trends Endocrinol Metabol. (2018) 29: 208–17. DOI: 10.1016 / j.tem.2018.01.007
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
13. Йонас К.С., Чен С., Вирта М., Мора Дж., Фрэнкс С., Хухтаниеми И. и др. Временное перепрограммирование передачи сигналов кальция через перекрестные помехи рецепторов гонадотропина, которые ассоциируются как функционально асимметричные гетеромеры. Научный отчет (2018) 8: 2239. DOI: 10.1038 / s41598-018-20722-5
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
14.Baumgarten SC, Convissar SM, Fierro MA, Winston NJ, Scoccia B, Stocco C. Передача сигналов IGF1R необходима для вызванной ФСГ активации AKT и дифференцировки клеток гранулезного кумулюса человека. J Clin Endocrinol Metabol. (2014) 99: 2995–3004. DOI: 10.1210 / jc.2014-1139
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
15. Уэйн С.М., Фан Х-И, Ченг Х, Ричардс Дж. С.. Фолликулостимулирующий гормон индуцирует множественные сигнальные каскады: доказательства того, что активация онкогена саркомы Рауса, RAS, и рецептора эпидермального фактора роста имеют решающее значение для дифференцировки гранулезных клеток. Mol Endocrinol. (2007) 21: 1940–57. DOI: 10.1210 / me.2007-0020
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
16. Rougny A, Gloaguen P, Langonné N, Reiter E, Crépieux P, Poupon A, et al. Основанный на логике метод построения сетей сигнализации и предложения экспериментальных планов. Sci Rep. (2018) 8: 7830. DOI: 10.1038 / s41598-018-26006-2
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
17. Кан Р.А., Гилман АГ. АДФ-рибозилирование Gs способствует диссоциации его альфа- и бета-субъединиц. J. Biol Chem. (1984) 259: 6235-40.
PubMed Аннотация | Google Scholar
18. Де Паскали Ф., Трефье А., Ландомель Ф., Бозон В., Бруно Г., Ивинек Р. и др. «Рецептор фолликулостимулирующего гормона: достижения и нерешенные проблемы». Int Rev Cell Mol Biol. (2018) 338: 1–58. DOI: 10.1016 / bs.ircmb.2018.02.001
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
19. Федерман А.Д., Конклин Б.Р., Шредер К.А., Рид Р.Р., Борн Х.Р. Гормональная стимуляция аденилатциклазы через субъединицы бета-гамма Gi-протеина. Природа . (1992) 356: 159–61. DOI: 10.1038 / 356159a0
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
20. Koch WJ, Hawes BE, Inglese J, Luttrell LM, Lefkowitz RJ. Клеточная экспрессия карбоксильного конца киназы рецептора, связанного с G-белком, ослабляет G-бета-гамма-опосредованную передачу сигналов. J. Biol Chem. (1994) 269: 6193–7.
PubMed Аннотация | Google Scholar
21. Troispoux C, Guillou F, Elalouf JM, Firsov D, Iacovelli L, De Blasi A, et al.Участие G-протеин-связанных рецепторных киназ и аррестинов в десенсибилизации к действию фолликулостимулирующего гормона. Mol Endocrinol. (1999) 13: 1599–614. DOI: 10.1210 / исправление.13.9.0342
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
22. Кришнамурти Х., Галет С., Асколи М. Ассоциация аррестина-3 с рецептором фоллитропина зависит от активации рецептора и фосфорилирования. Mol Cell Endocrinol. (2003) 204: 127–40. DOI: 10.1016 / S0303-7207 (03) 00088-1
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
23.Crépieux P, Poupon A, Langonné-Gallay N, Reiter E, Delgado J, Schaefer MH и др. Полный обзор β-аррестинома. Front Endocrinol. (2017) 8:32. DOI: 10.3389 / fendo.2017.00032
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
24. Де Паскали Ф., Рейтер Э. β-аррестины и смещенная передача сигналов в рецепторах гонадотропина. Майнер Гинеколь. (2018) 70: 525–38. DOI: 10.23736 / S0026-4784.18.04272-7
CrossRef Полный текст | Google Scholar
25.Thomas RM, Nechamen CA, Mazurkiewicz JE, Ulloa-Aguirre A, Dias JA. Адаптерный белок APPL1 связывает рецептор ФСГ с продукцией инозитол-1,4,5-трифосфата и участвует во внутриклеточной мобилизации Ca ²⁺. Эндокринология. (2011) 152: 1691–701. DOI: 10.1210 / en.2010-1353
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
26. Nechamen CA, Thomas RM, Cohen BD, Acevedo G, Poulikakos PI, Testa JR, et al. Рецептор человеческого фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) взаимодействует с адаптерным белком APPL1 в клетках HEK 293: потенциальное участие пути PI3K в передаче сигналов ФСГ. Biol Reproduc. (2004) 71: 629–36. DOI: 10.1095 / биолрепрод.103.025833
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
27. Спосини С., Жан-Альфонс Ф.Г., Аюб М.А., Оква А., Вест К., Лавери С. и др. Интеграция передачи сигналов GPCR и сортировки из очень ранних эндосом через противоположные механизмы APPL1. Cell Rep. (2017) 21: 2855–67. DOI: 10.1016 / j.celrep.2017.11.023
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
28.Жан-Альфонс Ф., Бауэрсокс С., Чен С., Борода Дж., Путхенведу М.А., Ханиалоглу А.С. Пространственно ограниченная активность рецептора, связанного с G-белком, через дивергентные эндоцитарные компартменты. J. Biol Chem. (2014) 289: 3960–77. DOI: 10.1074 / jbc.M113.526350
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
29. Cohen BD, Nechamen CA, Dias JA. Рецептор фоллитропина человека (FSHR) взаимодействует с адаптерным белком 14-3-3τ. Mol Cell Endocrinol. (2004) 220: 1–7. DOI: 10.1016 / j.mce.2004.04.012
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
30. Dias JA, Mahale SD, Nechamen CA, Davydenko O, Thomas RM, Ulloa-Aguirre A. Новые роли адапторного белка рецептора FSH APPL1 и перекрытие предполагаемого домена взаимодействия 14-3-3τ с каноническим G-белком сайт взаимодействия. Mol Cell Endocrinol. (2010) 329: 17–25. DOI: 10.1016 / j.mce.2010.05.009
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
31.Фридманн С., Сарит Ф., Дантес А., Ада Д., Амстердам А., Абрахам А. Транскриптомы яичников как инструмент глобального подхода к генам, модулируемым гонадотропными гормонами в клетках гранулезы яичников человека. Эндокринная. (2005) 26: 259–65. DOI: 10.1385 / ENDO: 26: 3: 259
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
32. Perlman S, Bouquin T, van den Hazel B, Jensen TH, Schambye HT, Knudsen S, et al. Транскриптомный анализ стимуляции ФСГ и вариантов ФСГ в клетках гранулезы от пациентов с IVM выявляет новые регулируемые гены. MHR Basic Sci Reproduc Med. (2006) 12: 135–44. DOI: 10,1093 / мольхр / gah347
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
33. Herndon MK, Law NC, Donaubauer EM, Kyriss B, Hunzicker-Dunn M. Forkhead box O-член FOXO1 регулирует большинство чувствительных к фолликулостимулирующему гормону генов в клетках гранулезы яичников. Mol Cell Endocrinol. (2016) 434: 116–26. DOI: 10.1016 / j.mce.2016.06.020
CrossRef Полный текст | Google Scholar
34.Завод ТМ, Маршалл ГР. Функциональное значение ФСГ в сперматогенезе и контроле его секреции у самцов приматов. Endocr Rev. (2001) 22: 764–86. DOI: 10.1210 / edrv.22.6.0446
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
37. Амстердам А., Сассон Р., Керен-Тал И., Ахарони Д., Дантес А., Римон Е. и др. Альтернативные пути апоптоза яичников: смерть на всю жизнь. Biochem Pharmacol. (2003) 66: 1355–62. DOI: 10.1016 / S0006-2952 (03) 00485-4
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
38.Casarini L, Reiter E, Simoni M. β-аррестины регулируют пролиферацию клеток, опосредованную рецептором гонадотропина, и апоптоз, контролируя различную внутриклеточную передачу сигналов FSHR или LHCGR в клеточной линии hGL5. Mol Cell Endocrinol. (2016) 437: 11–21. DOI: 10.1016 / j.mce.2016.08.005
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
39. Gilman AG. Анализ связывания с белками аденозин-3 ‘: 5’-циклического монофосфата. Proc Natl Acad Sci USA. (1970) 67: 305–12.
PubMed Аннотация | Google Scholar
40. Конти М., Андерсен С.Б., Ричард Ф., Мехатс К., Чун С.Ю., Хорнер К. и др. Роль передачи сигналов циклических нуклеотидов в созревании ооцитов. Mol Cell Endocrinol. (2002) 187: 153–9. DOI: 10.1016 / S0303-7207 (01) 00686-4
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
41. Sposini S, Hanyaloglu AC. Эволюция взглядов на мембранный трафик и сигнальные системы для рецепторов, связанных с G-белком. Prog Mol Subcell Biol. (2018) 57: 273–99. DOI: 10.1007 / 978-3-319--2_10
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
42. Джонстон ТБ, Агарвал С.Р., Харви Р.Д., Остром Р.С. Компартментация передачи сигналов цАМФ: аденилатциклазы как якоря динамических сигнальных комплексов. Mol Pharmacol. (2018) 93: 270–6. DOI: 10.1124 / mol.117.110825
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
43. Conti M, Kasson BG, Hsueh AJ. Гормональная регуляция 3 ‘, 5’-аденозинмонофосфат фосфодиэстераз в культивируемых клетках гранулезы крысы. Эндокринология. (1984) 114: 2361–8. DOI: 10.1210 / эндо-114-6-2361
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
44. Трефье А., Мюзнье А., Ландомель Ф., Буркар Т., Було Т., Аюб М.А. и др. G-белок-зависимая передача сигналов запускает β-аррестин-каркасный модуль p70S6K / rpS6, который контролирует трансляцию 5’TOP мРНК. FASEB J. (2018) 32: 1154–69. DOI: 10.1096 / fj.201700763R
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
45.Карр Д.В., Деманно Д.А., Этвуд А., Ханзикер-Данн М., Скотт Д.Д. Регулирование фолликулостимулирующим гормоном белков, закрепляющих А-киназу в клетках гранулезы. J. Biol Chem. (1993) 268: 20729–32.
PubMed Аннотация | Google Scholar
46. Ориентир Б.Ф., Фауске Б., Эскильд В., Скалхегг Б., Ломанн С.М., Ханссон В. и др. Идентификация, характеристика и гормональная регуляция 3 ‘, 5’-циклических аденозинмонофосфат-зависимых протеинкиназ в клетках Сертоли крыс *. Эндокринология. (1991) 129: 2345–54. DOI: 10.1210 / эндо-129-5-2345
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
47. Crépieux P, Marion S, Martinat N, Fafeur V, Vern YL, Kerboeuf D, et al. ERK-зависимая передача сигналов специфично модулируется ФСГ во время первичного созревания клеток Сертоли. Онкоген. (2001) 20: 4696–709. DOI: 10.1038 / sj.onc.1204632
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
48. Коттом Дж., Сальвадор Л. М., Майзелс Е. Т., Рейерстад С., Парк И., Карр Д. В. и др.Фолликулостимулирующий гормон активирует киназу, регулируемую внеклеточным сигналом, но не киназу, регулируемую внеклеточным сигналом, через фосфотирозинфосфатазу 100 кДа. J. Biol Chem. (2003) 278: 7167–79. DOI: 10.1074 / jbc.M2030
CrossRef Полный текст | Google Scholar
49. Law NC, Donaubauer EM, Zeleznik AJ, Hunzicker-Dunn M. Как протеинкиназа A активирует канонические сигнальные пути тирозинкиназы, чтобы способствовать дифференцировке гранулезных клеток. Эндокринология. (2017) 158: 2043–51. DOI: 10.1210 / en.2017-00163
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
50. Кара Э., Крепье П., Готье С., Мартина Н., Пикетти В., Гийу Ф. и др. Кластер фосфорилирования из пяти остатков серина и треонина на С-конце рецептора фолликулостимулирующего гормона важен для десенсибилизации, но не для опосредованной бета-аррестином активации ERK. Mol Endocrinol. (2006) 20: 3014–26. DOI: 10.1210 / me.2006-0098
CrossRef Полный текст | Google Scholar
51.Казарини Л., Мориондо В., Марино М., Адверси Ф., Каподанно Ф., Гризолия С. и др. Полиморфизм FSHR p.N680S опосредует различные ответы на FSH in vitro. Mol Cell Endocrinol. (2014) 393: 83–91. DOI: 10.1016 / j.mce.2014.06.013
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
52. Manna PR, Chandrala SP, Jo Y, Stocco DM. ЦАМФ-независимая передача сигналов регулирует стероидогенез в клетках Лейдига мыши в отсутствие фосфорилирования StAR. J Mol Endocrinol. (2006) 37: 81–95. DOI: 10.1677 / jme.1.02065
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
54. Мур Р.К., Оцука Ф., Шимасаки С. Роль ERK1 / 2 в дифференциальном синтезе прогестерона и эстрадиола клетками гранулезы. Biochem Biophys Res Commun. (2001) 289: 796–800. DOI: 10.1006 / bbrc.2001.6052
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
55. Таджима К., Йошии К., Фукуда С., Орисака М., Миямото К., Амстердам А. и др.Индуцированная лютеинизирующим гормоном активация киназы, регулируемая внеклеточными сигналами, по-разному модулирует выработку прогестерона и андростендиона в тека-клетках крупного рогатого скота. Эндокринология. (2005) 146: 2903–10. DOI: 10.1210 / en.2005-0093
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
56. Амстердам А., Ханох Т., Дантес А., Таджима К., Штраус Дж. Ф., Сегер Р. Механизмы десенсибилизации гонадотропинами. Mol Cell Endocrinol. (2002) 187: 69–74. DOI: 10.1016 / S0303-7207 (01) 00701-8
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
57.Питер А.Т., Дханасекаран Н. Апоптоз гранулезных клеток: обзор роли MAPK-сигнальных модулей. Reproduc Domestic Anim. (2003) 38: 209–13. DOI: 10.1046 / j.1439-0531.2003.00438.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
58. Сальвадор Л.М., Парк Й., Коттом Дж., Майзелс Е.Т., Джонс Дж. К., Шиллаче Р. В. и др. Фолликулостимулирующий гормон стимулирует опосредованное протеинкиназой А фосфорилирование и ацетилирование гистона h4, что приводит к селективной активации гена в клетках гранулезы яичника. J. Biol Chem. (2001) 276: 40146–55. DOI: 10.1074 / jbc.M106710200
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
59. Деманно Д.А., Коттом Дж.Э., Клайн М.П., Питерс К.А., Майзелс Е.Т., Ханзикер-Данн М. Фолликулостимулирующий гормон способствует фосфорилированию гистона h4 по серину-10. Mol Endocrinol. (1999) 13: 91–105. DOI: 10.1210 / исправление.13.1.0222
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
60. Пури П., Литтл-Ириг Л., Чандран Ю., Ло, штат Северная Каролина, Хунзикер-Данн М., Железник А.Дж.Протеинкиназа А: основная киназа дифференцировки гранулезных клеток. Sci Rep. (2016) 6: 28132. DOI: 10.1038 / srep28132
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
61. Schmidt M, Dekker FJ, Maarsingh H. Обменный белок, непосредственно активируемый цАМФ (epac): многодоменный медиатор цАМФ в регуляции различных биологических функций. Pharmacol Rev. (2013) 65: 670–709. DOI: 10.1124 / pr.110.003707
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
62.Чой Дж.Х., Чен Си-Л, Пун С.Л., Ван Х-С, Люн ПКК. Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста, стимулированная гонадотропином, в поверхностных эпителиальных клетках яичников человека: участие циклического АМФ-зависимого обменного белка, активируемого путем цАМФ. Endocr Relat Cancer. (2009) 16: 179–88. DOI: 10.1677 / ERC-07-0238
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
63. Meroni SB, Riera MF, Pellizzari EH, Cigorraga SB. Регулирование функции клеток Сертоли крысы с помощью ФСГ: возможная роль пути фосфатидилинозитол-3-киназы / протеинкиназы B. J Endocrinol. (2002) 174: 195–204. DOI: 10.1677 / joe.0.1740195
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
65. Амстердам А., Голд Р.С., Хосокава К., Йошида Ю., Сассон Р., Юнг Ю. и др. Перекрестные помехи между множественными сигнальными путями, контролирующими гибель клеток яичников. Trends Endocrinol Metabol. (1999) 10: 255–62. DOI: 10.1016 / S1043-2760 (99) 00164-2
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
66. Ума Дж., Мурали П., Верма-Кумар С., Медхамурти Р.Определение начала апоптоза в гранулезных клетках преовуляторных фолликулов шляпной обезьяны ( Macaca radiata ): корреляция с активностью митоген-активированной протеинкиназы. Biol Reproduc. (2003) 69: 1379–87. DOI: 10.1095 / биолрепрод.103.017897
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
67. Сиота М., Сугай Н., Тамура М., Ямагути Р., Фукусима Н., Мияно Т. и др. Корреляция активности митоген-активированной протеинкиназы с выживаемостью клеток и апоптозом в клетках гранулезы свиней. Zool Sci. (2003) 20: 193–201. DOI: 10.2108 / zsj.20.193
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
68. Гебауэр Г., Питер А.Т., Онесим Д., Дханасекаран Н. Апоптоз гранулезных клеток яичника: корреляция со сниженной активностью модуля передачи сигналов ERK. J. Cell Biochem. (1999) 75: 547–54. DOI: 10.1002 / (SICI) 1097-4644 (199
) 75: 43.3.CO; 2-X
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
69. Шиффер З., Керен-Тал И., Дойч М., Дантес А., Ахарони Д., Вайнерб А. и др.Фурье-анализ дифференциального рассеяния света для количественного определения ответа на ФСГ, связанного со структурными изменениями в иммортализованных клетках гранулезы. Mol Cell Endocrinol. (1996) 118: 145–53. DOI: 10.1016 / 0303-7207 (96) 03774-4
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
70. Амстердам А., Дантес А., Лискович М. Роль фосфолипазы-D и фосфатидной кислоты в опосредовании индуцированного гонадотропин-рилизинг-гормоном ингибирования дифференцировки преантральных гранулезных клеток. Эндокринология. (1994) 135: 1205–11. DOI: 10.1210 / endo.135.3.8070364
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
71. Maizels ET, Cottom J, Jones JC, Hunzicker-Dunn M. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) активирует путь митоген-активируемой протеинкиназы p38, индуцируя небольшое фосфорилирование белка теплового шока и округление клеток в незрелых клетках гранулезы яичников крыс. Эндокринология. (1998) 139: 3353–6. DOI: 10.1210 / endo.139.7.6188
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
72.Di Giacomo M, Camaioni A, Klinger FG, Bonfiglio R, Salustri A. Циклические AMP-повышающие агенты способствуют выживанию кумулюсных клеток и стабильности гиалуроновой матрицы, тем самым продлевая время оплодотворения ооцитов мыши. J. Biol Chem. (2016) 291: 3821–36. DOI: 10.1074 / jbc.M115.680983
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
73. Ю Ф-Кью, Хань Ц.-С, Ян В., Цзинь X, Ху З-И, Лю И-Х. Активация пути p38 MAPK фолликулостимулирующим гормоном по-разному регулирует стероидогенез в клетках гранулезы. J Endocrinol. (2005) 186: 85–96. DOI: 10.1677 / joe.1.05955
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
74. Инагаки К., Оцука Ф., Миёси Т., Ямасита М., Такахаши М., Гото Дж. И др. p38-митоген-активированная протеинкиназа стимулировала стероидогенез в сокультурах гранулезных клеток и ооцитов: роль костных морфогенетических белков 2 и 4. Эндокринология. (2009) 150: 1921–30. DOI: 10.1210 / en.2008-0851
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
75.Ли Дж., Чжоу К., Ма З., Ван М., Шен В. Дж., Азхар С. и др. Подавление обратной связи передачи сигналов CREB с помощью p38 MAPK способствует отрицательной регуляции стероидогенеза. Reproduc Biol Endocrinol. (2017) 15:19. DOI: 10.1186 / s12958-017-0239-4
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
76. Транчант Т., Дюран Дж., Готье С., Крепье П., Ульоа-Агирр А., Ройер Д. и др. Предпочтительная передача сигналов β-аррестина при низкой плотности рецепторов, выявленная функциональной характеристикой мутации V рецептора A189 человека ФСГ. Mol Cell Endocrinol. (2011) 331: 109–18. DOI: 10.1016 / j.mce.2010.08.016
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
77. Сассон Р., Дантес А., Таджима К., Амстердам А. Новые гены, модулируемые ФСГ в нормальных и иммортализованных ФСГ-чувствительных клетках: новое понимание механизма действия ФСГ. FASEB J. (2003) 17: 1256–66. DOI: 10.1096 / fj.02-0740com
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
78. Jeppesen JV, Кристенсен С.Г., Нильсен М.Э., Хумайдан П., Даль Канто М., Фадини Р. и др.Экспрессия гена LH-рецептора в клетках гранулезы и кумулюса человека антральных и преовуляторных фолликулов. J Clin Endocrinol Metabol. (2012) 97: E1524–31. DOI: 10.1210 / jc.2012-1427
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
79. Dupont J, Musnier A., Decourtye J, Boulo T, Lécureuil C, Guillou H, et al. Активность PTEN, стимулированная ФСГ, объясняет отсутствие митогенного эффекта ФСГ в клетках Сертоли препубертатных крыс. Mol Cell Endocrinol. (2010) 315: 271–6.DOI: 10.1016 / j.mce.2009.09.016
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
80. Ямасита Ю., Окамото М., Икеда М., Окамото А., Сакаи М., Гунджи Ю. и др. Протеинкиназа C (PKC) увеличивает активность фермента TACE / ADAM17 в соматических клетках яичников свиней, что важно для лютеинизации гранулезных клеток и созревания ооцитов. Эндокринология. (2014) 155: 1080–90. DOI: 10.1210 / en.2013-1655
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
81.Горчинска Э., Спаливьеро Дж., Хандельсман Д. Связь между 3 ‘, 5’-циклическим аденозинмонофосфатом и кальцием в опосредовании передачи сигнала фолликулостимулирующего гормона в клетках Сертоли. Эндокринология. (1994) 134: 293–300. DOI: 10.1210 / endo.134.1.8275946
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
82. Meroni S, Cánepa D, Pellizzari E, Schteingart H, Cigorraga S. Регулирование активности гамма-глутамилтранспептидазы с помощью Са (2 +) — и протеинкиназы C-зависимых путей в клетках Сертоли. Int J Androl. (1997) 20: 189–94. DOI: 10.1046 / j.1365-2605.1997.00053.x
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
83. Флорес Дж. А., Вельдхейс Дж. Д., Леонг Д. А.. Фолликулостимулирующий гормон вызывает повышение внутриклеточной концентрации свободных ионов кальция в отдельных клетках яичников (гранулезных). Эндокринология. (1990) 127: 3172–9. DOI: 10.1210 / эндо-127-6-3172
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
84.Потеря Э.С., Якобус А.П., Вассерманн Г.Ф. Быстрые сигнальные реакции в мембранах клеток Сертоли, вызванные фолликулостимулирующим гормоном и тестостероном: приток кальция и электрофизиологические изменения. Life Sci. (2011) 89: 577–83. DOI: 10.1016 / j.lfs.2011.05.017
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
85. Линь И-Ф, Цзэн М-Дж, Сюй Х-Л, Ву И-В, Ли И-Х, Цай И-Х. Новый индуцированный фолликулостимулирующим гормоном сигнальный путь G альфа h / фосфолипазы C-delta1, опосредующий Ca2 + -инфлюкс клеток Сертоли. Mol Endocrinol. (2006) 20: 2514–27. DOI: 10.1210 / me.2005-0347
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
86. Donadeu FX, Ascoli M. Дифференциальные эффекты рецепторов гонадотропина на экспрессию ароматазы в первичных культурах незрелых клеток гранулезы крысы сильно зависят от плотности экспрессируемых рецепторов и активации инозитолфосфатного каскада. Эндокринология. (2005) 146: 3907–16. DOI: 10.1210 / en.2005-0403
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
87.Флорес Дж. А., Леонг Д. А., Вельдхейс Дж. Д. Опосредуется ли кальциевый сигнал фолликулостимулирующим гормоном в клетках гранулезы свиней аденозинциклической 3 ‘, 5’-монофосфат-зависимой протеинкиназой? Эндокринология. (1992) 130: 1862–6. DOI: 10.1210 / endo.130.4.1547716
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
89. Тепекой Ф., Устунел И., Аккоюнлу Г. Изоформы протеинкиназы С α, δ и ε по-разному экспрессируются в яичниках мышей на разных стадиях постнатального развития. J Ovarian Res. (2014) 7: 117. DOI: 10.1186 / s13048-014-0117-z
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
90. Manna PR, Pakarainen P, Rannikko AS, Huhtaniemi IT. Механизмы десенсибилизации действия фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в линии клеток мышиной гранулезы, стабильно трансфицированной комплементарной дезоксирибонуклеиновой кислотой рецептора ФСГ человека. Mol Cell Endocrinol. (1998) 146: 163–76. DOI: 10.1016 / S0303-7207 (98) 00156-7
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
91.Гонсалес Рейес Дж., Сантана П., Гонсалес Робайна И., Кабрера Олива Дж., Эстевес Ф., Эрнандес И. и др. Влияние ингибитора протеинфосфатазы окадаиновой кислоты на ФСГ-индуцированный стероидогенез гранулезных клеток. J Endocrinol. (1997) 152: 131–9. DOI: 10.1677 / joe.0.1520131
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
92. Немер А., Азаб А. Н., Римон Г., Лампрехт С., Бен-Менахем Д. Различные роли передачи сигналов цАМФ / PKA и PKC в регулировании уровней прогестерона и PGE2 в иммортализованных культурах клеток гранулезы крысы. Gen Comp Endocrinol. (2018) 269: 88–95. DOI: 10.1016 / j.ygcen.2018.08.019
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
93. Джамалуддин М., Мольнар М., Маррон Б.Л., Хертеленди Ф. Трансдукция сигнала в клетках гранулезы птиц: эффекты ингибиторов протеинкиназы С. Gen Comp Endocrinol. (1994) 93: 471–9. DOI: 10.1006 / gcen.1994.1051
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
94. Эскола В., Риханен П., Сависало М., Ранникко А., Кананен К., Шпренгель Р. и др.Стабильная трансфекция комплементарной ДНК рецептора фолликулостимулирующего гормона крысы в иммортализованную линию клеток Сертоли мыши. Mol Cell Endocrinol. (1998) 139: 143–52. DOI: 10.1016 / S0303-7207 (98) 00063-X
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
95. Эйквар Л., Таскен К.А., Эскилд В., Ханссон В. Активация протеинкиназы С и регуляция уровней 3 ‘, 5’-циклического аденозинмонофосфата в культивируемых клетках Сертоли крыс с помощью позитивных и негативных агонистов. Acta Endocrinol. (1993) 128: 568–72. DOI: 10.1530 / acta.0.1280568
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
96. Fagnen G, Phamantu NT, Bocquet J, Bonnamy PJ. Активация протеинкиназы С увеличивает синтез протеогликана в незрелых клетках Сертоли крысы. Biochim Biophys Acta. (1999) 1472: 250–61. DOI: 10.1016 / S0304-4165 (99) 00128-2
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
97. Кук Б.А., Чой М.С., Дирами Дж., Лопес-Руис М.П., Вест А.П.Контроль стероидогенеза в клетках Лейдига. J Стероид Biochem Mol Biol. (1992) 43: 445–9. DOI: 10.1016 / 0960-0760 (92) -U
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
98. Manna PR, Soh JW, Stocco DM. Участие специфических изоферментов PKC в опосредованной сложным форболом регуляции стероидогенной острой регуляторной экспрессии белка и синтеза стероидов в клетках лейдига мышей. Эндокринология. (2011) 152: 313–25. DOI: 10.1210 / en.2010-0874
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
99.Manna PR, Huhtaniemi IT, Stocco DM. Механизмы передачи сигналов протеинкиназы С в модуляции 3 ‘, 5’-циклического аденозинмонофосфат-опосредованного стероидогенеза в клетках гонад мышей. Эндокринология. (2009) 150: 3308–17. DOI: 10.1210 / en.2008-1668
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
100. Costa RR, Reis RI dos, Aguiar JF, Varanda WA. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) действует через PKA и PKC, модулируя кальциевые токи Т-типа и переходные процессы внутриклеточного кальция в клетках Лейдига мышей. Cell Calcium. (2011) 49: 191–9. DOI: 10.1016 / j.ceca.2011.02.003
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
101. Захов Р.Дж., Терранова П.Ф. Участие путей протеинкиназы С и протеинтирозинкиназы в индуцированном фактором некроза опухоли альфа кластеризации интерстициальных клеток теки яичника. Mol Cell Endocrinol. (1993) 97: 37–49. DOI: 10.1016 / 0303-7207 (93) -3
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
102.Ливерс С.Дж., Ванасебрук Б., Уотерфилд, доктор медицины. Передача сигналов через фосфоинозитид-3-киназы: липиды занимают центральное место. Curr Opin Cell Biol. (1999) 11: 219–25. DOI: 10.1016 / S0955-0674 (99) 80029-5
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
103. Николлс П.К., Харрисон Калифорния, Уолтон К.Л., Маклахлан Р.И., О’Доннелл Л., Стэнтон П.Г. Гормональная регуляция микро-РНК клеток Сертоли при спермии. Эндокринология. (2011) 152: 1670–83. DOI: 10.1210 / en.2010-1341
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
104. Hunzicker-Dunn ME, Lopez-Biladeau B, Law NC, Fiedler SE, Carr DW, Maizels ET. PKA и GAB2 играют центральную роль в пути передачи сигналов FSH к PI3K и AKT в клетках гранулезы яичников. Proc Natl Acad Sci. (2012) 109: E2979–88. DOI: 10.1073 / pnas.1205661109
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
105. Чен И-Дж, Сяо П-В, Ли М-Т, Мейсон Джи, Ке Ф-К, Хван Дж-Дж.Взаимодействие передачи сигналов PI3K и цАМФ / PKA и гиперчувствительность к рапамицину в усилении TGFbeta1 стимулированного ФСГ стероидогенеза в клетках гранулезы яичников крыс. J Endocrinol. (2007) 192: 405–19. DOI: 10.1677 / JOE-06-0076
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
106. Рехниц Дж., Алкоба Д.Д., Брам И.С., Хиндерхофер К., Юнесс Б., Стровицки Т. и др. Пути передачи сигналов FMR1 и AKT / mTOR: потенциальные функциональные взаимодействия, контролирующие фолликулогенез в клетках гранулезы человека. Reproduc BioMed. (2017) 35: 485–93. DOI: 10.1016 / j.rbmo.2017.07.016
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
107. Кинг Д., Йомансон Д., Брайант Х. PI3King the lock: нацеливание на путь PI3K / Akt / mTOR в качестве новой терапевтической стратегии при нейробластоме. J Pediatr Hematol / Oncol. (2015) 37: 245–51. DOI: 10.1097 / MPH.0000000000000329
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
108. Алам Х., Майзелс Е.Т., Парк Й., Гэй С., Фейгер З.Дж., Чандель Н.С. и др.Активация фолликулостимулирующего гормона индуцируемого гипоксией фактора-1 с помощью гомолога фосфатидилинозитол-3-киназы / AKT / Ras, обогащенного в мозге (Rheb) / пути рапамицина у млекопитающих (mTOR), необходима для индукции выбранных белковых маркеров дифференцировки фолликулов. J. Biol Chem. (2004) 279: 19431–40. DOI: 10.1074 / jbc.M401235200
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
109. Лекурей С., Тессеро С., Кара Е., Мартинат Н., Соу А., Фонтен И. и др.Фолликулостимулирующий гормон активирует киназу рибосомного протеина S6 p70 посредством опосредованного протеинкиназой А дефосфорилирования Thr 421 / Ser 424 в первичных клетках Сертоли. Mol Endocrinol. (2005) 19: 1812–20. DOI: 10.1210 / me.2004-0289
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
110. Musnier A, Heitzler D, Boulo T, Tesseraud S, Durand G, Lécureuil C и др. Регуляция развития киназы p70 S6 с помощью рецептора, связанного с G-белком, динамически моделируется в первичных клетках. Cell Mol Life Sci. (2009) 66: 3487–503. DOI: 10.1007 / s00018-009-0134-z
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
111. Park Y, Maizels ET, Feiger ZJ, Alam H, Peters CA, Woodruff TK, et al. Индукция циклина D2 в клетках гранулезы крысы требует ФСГ-зависимого ослабления репрессии FOXO1 в сочетании с положительными сигналами от Smad. J. Biol Chem. (2005) 280: 9135–48. DOI: 10.1074 / jbc.M40
00
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
112.Шен М., Цзян И, Гуань З, Цао И, Сан С. С., Лю Х. ФСГ защищает клетки гранулезы мыши от окислительного повреждения путем подавления митофагии. Sci Rep. (2016) 6: 38090. DOI: 10.1038 / srep38090
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
113. Шен М., Цзян Ю., Гуань З., Цао Ю., Ли Л., Лю Х. и др. Защитный механизм ФСГ против окислительного повреждения в клетках гранулезы яичников мышей путем подавления аутофагии. Аутофагия. (2017) 13: 1364–85. DOI: 10.1080 / 15548627.2017.1327941
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
114. Li Z, Zhang P, Zhang Z, Pan B, Chao H, Li L, et al. Система совместного культивирования с преантральными фолликулярными гранулезными клетками in vitro индуцирует мейотическое созревание незрелых ооцитов. Histochem Cell Biol. (2011) 135: 513–22. DOI: 10.1007 / s00418-011-0812-4
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
115. Калус Дж., Кубелка М., Шолц П., Шушор А., Мотлик Й.AKT (протеинкиназа B) участвует в мейотическом созревании ооцитов свиней. Репродукция. (2009) 138: 645–54. DOI: 10.1530 / REP-08-0461
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
116. Хан С.Дж., Ваккари С., Недачи Т., Андерсен С.Б., Ковачина К.С., Рот Р.А. и др. Протеинкиназа B / Akt фосфорилирование PDE3A и его роль в созревании ооцитов млекопитающих. EMBO J. (2006) 25: 5716–25. DOI: 10.1038 / sj.emboj.7601431
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
117.Кишимото Т. Праймер по возобновлению мейоза в ооцитах морских звезд: предполагаемый сигнальный путь, запускаемый гормоном, вызывающим созревание. Mol Reproduc Dev. (2011) 78: 704–7. DOI: 10.1002 / mrd.21343
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
118. Casarini L, Lispi M, Longobardi S, Milosa F, La Marca A, Tagliasacchi D, et al. Действие ЛГ и ХГЧ на один и тот же рецептор приводит к количественно и качественно разной внутриклеточной передаче сигналов. PLoS ONE. (2012) 7: e46682. DOI: 10.1371 / journal.pone.0046682
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
119. Казарини Л., Санти Д., Бриганте Г., Симони М. Два гормона для одного рецептора: эволюция, биохимия, действия и патофизиология ЛГ и ХГЧ. Endocr Ред. (2018) 2018: 65. DOI: 10.1210 / er.2018-00065
CrossRef Полный текст | Google Scholar
120. Казарини Л., Риччетти Л., Де Паскали Ф., Николи А., Тальявини С., Тренти Т. и др.Фолликулостимулирующий гормон потенцирует стероидогенную активность хорионического гонадотропина и антиапоптотическую активность лютеинизирующего гормона в гранулезно-лютеиновых клетках человека in vitro . Mol Cell Endocrinol. (2016) 422: 103–14. DOI: 10.1016 / j.mce.2015.12.008
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
121. Riccetti L, Sperduti S, Lazzaretti C, Casarini L, Simoni M. Путь цАМФ / PKA: стероидогенез антральной фолликулярной стадии. Майнер Гинеколь. (2018) 2018: 4282. DOI: 10.23736 / S0026-4784.18.04282-X
CrossRef Полный текст | Google Scholar
122. Маккер А., Гоэль М.М., Махди А.А. Сигнальные пути PI3K / PTEN / Akt и TSC / mTOR, дисфункция яичников и бесплодие: обновленная информация. J Mol Endocrinol. (2014) 53: R103–18. DOI: 10.1530 / JME-14-0220
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
123. Насименто А.Р., Мачерони К., Лукас ТФГ, Порто К.С., Лазари МФМ.Перекрестные помехи между ФСГ и релаксином в конце пролиферативной стадии клеток Сертоли крысы. Репродукция. (2016) 152: 613–28. DOI: 10.1530 / REP-16-0330
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
124. Meroni SB, Riera MF, Pellizzari EH, Galardo MN, Cigorraga SB. ФСГ активирует сигнальный путь фосфатидилинозитол-3-киназы / протеинкиназы B в 20-дневных клетках Сертоли независимо от IGF-I. J Endocrinol. (2004) 180: 257–65. DOI: 10.1677 / joe.0.1800257
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
125. Hunzicker-Dunn M, Maizels E. Пути передачи сигналов FSH в незрелых клетках гранулезы, которые регулируют экспрессию целевого гена: ответвление от протеинкиназы A. Cell Signal. (2006) 18: 1351–9. DOI: 10.1016 / j.cellsig.2006.02.011
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
Первичная недостаточность яичников — Диагностика и лечение
Диагноз
У большинства женщин мало признаков первичной недостаточности яичников, но ваш врач может заподозрить это заболевание, если у вас нерегулярные периоды или проблемы с зачатием.Диагностика обычно включает физический осмотр, в том числе тазовый осмотр. Ваш врач может задать вопросы о вашем менструальном цикле, воздействии токсинов, таких как химиотерапия или лучевая терапия, и предыдущей операции на яичниках.
Ваш врач может порекомендовать один или несколько тестов для проверки:
Беременность. Тест на беременность проверяет наличие неожиданной беременности, если вы в детородном возрасте и у вас не было менструации.
Уровни гормонов. Ваш врач может проверить уровни ряда гормонов в вашей крови, включая фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тип эстрогена, называемый эстрадиолом, и гормон, стимулирующий выработку грудного молока (пролактин).
Определенные гены или генетические дефекты. Вы можете пройти тест на кариотип для выявления аномалий в ваших хромосомах. Ваш врач также может проверить, есть ли у вас ген FMR1, связанный с синдромом ломкой Х-хромосомы.
Лечение
Лечение первичной недостаточности яичников обычно направлено на решение проблем, связанных с дефицитом эстрогена. Ваш врач может порекомендовать:
Эстрогеновая терапия. Эстрогеновая терапия может помочь предотвратить остеопороз, а также облегчить приливы и другие симптомы дефицита эстрогена. Ваш врач обычно назначает эстроген вместе с гормоном прогестероном, особенно если у вас все еще есть матка. Добавление прогестерона защищает слизистую оболочку матки (эндометрий) от предраковых изменений, которые могут быть вызваны приемом только эстрогена.
Комбинация гормонов может вызвать возобновление менструации, но не восстановит функцию яичников. В зависимости от вашего здоровья и предпочтений вы можете принимать гормональную терапию примерно до 50 или 51 года — среднего возраста естественной менопаузы.
У пожилых женщин длительная терапия эстрогенами и прогестинами связана с повышенным риском сердечно-сосудистых (сердечно-сосудистых) заболеваний и рака груди. Однако у молодых женщин с первичной недостаточностью яичников польза от гормональной терапии перевешивает потенциальные риски.
Добавки кальция и витамина D. Оба питательных вещества важны для предотвращения остеопороза, и вы можете не получать их достаточного количества с пищей или из-за воздействия солнечного света.Ваш врач может предложить проверить плотность костной ткани перед началом приема добавок, чтобы получить базовое измерение.
Для женщин в возрасте от 19 до 50 лет эксперты обычно рекомендуют 1000 миллиграммов (мг) кальция в день с пищей или добавками, увеличивая до 1200 мг в день для женщин в возрасте от 51 года и старше.
Оптимальная суточная доза витамина D еще не определена. Хорошая отправная точка для взрослых — от 600 до 800 международных единиц (МЕ) в день с пищей или добавками. Если уровень витамина D в крови низкий, врач может порекомендовать более высокие дозы.
Борьба с бесплодием
Не существует доказанного лечения, способного восстановить фертильность. Некоторые женщины и их партнеры добиваются беременности путем экстракорпорального оплодотворения с использованием донорских яйцеклеток. Процедура включает удаление яйцеклеток у донора и оплодотворение их спермой вашего партнера в лаборатории. Затем оплодотворенная яйцеклетка (эмбрион) помещается в вашу матку.
Образ жизни и домашние средства
Узнать, что у вас первичная недостаточность яичников, может быть эмоционально сложно.Но при правильном лечении и уходе за собой вы можете рассчитывать на здоровый образ жизни.
Узнайте об альтернативах для рождения детей. Если вы хотите пополнить семью, поговорите со своим врачом о таких вариантах, как экстракорпоральное оплодотворение с использованием донорских яйцеклеток или усыновление.
Поговорите со своим врачом о лучших вариантах контрацепции. Небольшой процент женщин с первичной недостаточностью яичников зачатие происходит самопроизвольно. Если вы не хотите забеременеть, подумайте об использовании противозачаточных средств.
Держите кости крепкими. Придерживайтесь диеты, богатой кальцием, выполняйте упражнения с весовой нагрузкой, такие как ходьба и силовые упражнения для верхней части тела, и не курите. Спросите своего врача, нужны ли вам добавки с кальцием и витамином D.
Следите за своим менструальным циклом. Если при приеме гормональной терапии вы пропустили период, из-за которого у вас был месячный цикл, пройдите тест на беременность.
Помощь и поддержка
Если вы надеялись на будущую беременность, диагноз первичной недостаточности яичников может вызвать непреодолимое чувство потери, даже если вы уже родили.Скорбь — это нормально. Обратитесь за консультацией, если она вам нужна или если вы чувствуете, что она поможет вам справиться.
Будьте открыты со своим партнером. Поговорите со своим партнером и выслушайте его, пока вы оба разделяете свои чувства по поводу этого неожиданного изменения в ваших планах по развитию семьи.
Изучите свои варианты. Если у вас нет детей и вы хотите их, или если вы хотите больше детей, поищите альтернативы для расширения вашей семьи, такие как экстракорпоральное оплодотворение с использованием донорских яйцеклеток или усыновление.
Обратитесь за поддержкой. Разговор с другими людьми, которые переживают то же самое, может дать ценную информацию и понимание во время замешательства и неуверенности. Консультации могут помочь вам приспособиться к вашим обстоятельствам и последствиям для вашего будущего. Спросите своего врача о национальных или местных группах поддержки или поищите онлайн-сообщество как средство выражения своих чувств и источник информации.
Дайте себе время. Принятие диагноза — это постепенный процесс.А пока позаботьтесь о себе: хорошо питайтесь, занимайтесь спортом и достаточно отдыхайте.
Подготовка к приему
Ваш первый визит, скорее всего, будет к вашему терапевту или гинекологу. Если вы обращаетесь за лечением от бесплодия, вас могут направить к врачу, который специализируется на репродуктивных гормонах и оптимизации фертильности (репродуктивный эндокринолог).
Что вы можете сделать
Когда вы записываетесь на прием, спросите, есть ли что-нибудь, что вам нужно сделать заранее, например, поститься перед определенным тестом.Составьте список из:
Ваши симптомы, , включая пропущенные месячные и как долго вы их пропустили
Ключевая личная информация, , такая как серьезные стрессы, недавние изменения в жизни и история болезни вашей семьи
История вашего здоровья, , особенно репродуктивный анамнез, любые прошлые операции на яичниках и возможное воздействие химикатов или радиации
Все лекарства, витаминов или других добавок , которые вы принимаете, включая дозы
Вопросы, которые следует задать своему врачу
Возьмите с собой члена семьи или друга, если это возможно, чтобы помочь вам запомнить всю информацию, которую вам дают.
В отношении первичной недостаточности яичников вам следует задать врачу следующие вопросы:
Какая у меня наиболее вероятная причина нерегулярных периодов?
Какие еще есть возможные причины?
Какие тесты мне нужны?
Какие методы лечения доступны? Какие побочные эффекты можно ожидать?
Как эти процедуры повлияют на мою сексуальность?
Как вы считаете, что для меня лучше всего?
У меня другие проблемы со здоровьем.Как мне лучше всего управлять ими вместе?
Стоит ли обратиться к специалисту?
У вас есть печатные материалы, которые я могу получить? Какие сайты вы рекомендуете?
Не стесняйтесь задавать другие вопросы, которые возникают у вас во время приема.
Чего ожидать от врача
Ваш врач, скорее всего, задаст такие вопросы, как:
Когда у вас начались пропуски менструации?
Есть ли у вас приливы, сухость влагалища или другие симптомы менопаузы? Как долго?
Вам делали операцию на яичниках?
Вы лечились от рака?
Есть ли у вас или у кого-либо из членов вашей семьи системные или аутоиммунные заболевания, такие как гипотиреоз или волчанка?
Был ли у членов вашей семьи диагностирована первичная недостаточность яичников?
Какое беспокойство вызывают у вас симптомы?
Чувствуете ли вы депрессию?
Были ли у вас трудности с предыдущими беременностями?
Октябрь22, 2019
Фолликулостимулирующий гормон увеличивает внутримышечное содержание жира и экспрессию генов биосинтеза липидов в мышцах куриной грудки
Альбалат А., Саера-Вила А., Капилла Е. и др., 2007. Инсулиновая регуляция липопротеинлипазы ( LPL) активность и экспрессия у морского леща ( Sparus aurata ). Сравн. Биохим. Physiol. B Biochem. Мол. Биол. , 148 (2): 151–159. http://dx.doi.org/10.1016/j.cbpb.2007.05.004
CAS Статья PubMed Google Scholar
Андре Дж.М., Гай Г., Гонтье-Латоннель К. и др., 2007. Влияние липопротеин-липазной активности на концентрацию триацилглицерина в плазме и запасы липидов у трех генотипов уток. Сравн. Биохим. Physiol. Мол. Интегр. Physiol. , 148, (4): 899–902. http://dx.doi.org/10.1016/j.cbpa.2007.09.006
CAS Статья PubMed Google Scholar
Chartrin P., Bernadet M.D., Guy G., et al., 2006. Усиливает ли перекорм влияние генотипа на энергетический обмен и отложение липидов в грудных мышцах уток? Сравн.Биохим. Physiol. Мол. Интегр. Physiol. , 145 (4): 413–418. http://dx.doi.org/10.1016/j.cbpa.2006.07.024
Статья PubMed Google Scholar
Клегг Д.Дж., 2012. Миниобзор: год обзора регуляции метаболизма эстрогенами. Mol. Эндокринол. , 26 (12): 1957–1960. http://dx.doi.org/10.1210/me.2012-1284
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Куй Х.X., Zhao S.M., Cheng M.L., et al., 2009. Клонирование и уровни экспрессии генов, связанных со скоростью овуляции черной козы Yunling. Biol. Репродукция. , 80 (2): 219–226. http://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.108.069021
CAS Статья PubMed Google Scholar
Cui H.X., Zhao G.P., Liu R.R., et al., 2012. ФСГ стимулирует биосинтез липидов в жировой ткани курицы, регулируя экспрессию его рецептора ФСГР. J. Lipid Res. , 53 (5): 909–917. http://dx.doi.org/10.1194/jlr.M025403
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Destefanis G., Barge M., Brugiapaglia A., et al., 2000. Использование анализа главных компонентов (PCA) для характеристики говядины. Meat Sci. , 56 (3): 255–259. http://dx.doi.org/10.1016/S0309-1740(00)00050-4
CAS Статья PubMed Google Scholar
Fu R.Q., Лю Р.Р., Чжао Г.П. и др., 2014. Профили экспрессии ключевых факторов транскрипции, участвующих в метаболизме липидов у кур Пекин-Ю. Gene , 537 (1): 120–125. http://dx.doi.org/10.1016/j.gene.2013.07.109
CAS Статья PubMed Google Scholar
Gondret F., Ferré P., Dugail I., 2001. ADD-1 / SREBP-1 является основным фактором, определяющим дифференцированную липогенную способность тканей у млекопитающих и птиц. J. Lipid Res. , 42 (1): 106–113.
CAS PubMed Google Scholar
Хаусман Г.Дж., Додсон М.В., Аджувон К. и др., 2009. Обзор по приглашению Совета: биология и регуляция преадипоцитов и адипоцитов у мясных животных. J. Anim. Sci. , 87 (4): 1218–1246. http://dx.doi.org/10.2527/jas.2008-1427
CAS Статья PubMed Google Scholar
Хекерт Л.L., Griswold M.D., 2002. Экспрессия рецептора фолликулостимулирующего гормона в сперматогенезе. Последние прог. Horm. Res. , 57 : 129–148.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Герцель А.В., Смит Л.А., Берг А.Х. и др., 2006. Липидный метаболизм и уровни адипокина у нулевых и трансгенных мышей, связывающих жирные кислоты. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб., 290 (5): E814 – E823. http://dx.doi.org/10.1152/ajpendo.00465.2005
CAS Статья PubMed Google Scholar
Хоккетт Дж. Ф., Гондрет Ф., Баеза Э. и др., 2010. Содержание внутримышечного жира у мясных животных: развитие, генетический и пищевой контроль, а также идентификация предполагаемых маркеров. Животное , 4 (2): 303–319. http://dx.doi.org/10.1017/s17517311099
CAS Статья PubMed Google Scholar
Хуммасти С., Hong C., Bensinger S.J., et al., 2008. HRASLS3 представляет собой PPARα-селективный ген-мишень, который способствует дифференцировке адипоцитов. J. Lipid Res. , 49 (12): 2535–2544. http://dx.doi.org/10.1194/jlr.M800269-JLR200
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Джеремайя Л.Э., Дуган М.Е., Орхус Дж. Л. и др., 2003. Оценка взаимосвязи между химическими компонентами и вкусовыми качествами основных мышц и групп мышц говядины. Meat Sci. , 65 (3): 1013–1019. http://dx.doi.org/10.1016/s0309-1740(02)00309-1
CAS Статья PubMed Google Scholar
Цзян Р., Чжао Г., Чен Дж. И др., 2011. Влияние никотиновой кислоты в рационе на показатели роста, характеристики туши и качество мяса у трех генотипов кур. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. , 95 (2): 137–145. http: //dx.doi.org / 10.1111 / j.1439-0396.2010.01031.x
CAS Статья Google Scholar
Джоанн Ф.Д., Томас Р.Ф., Роберт П.М. и др., 2002. Измерение стероидных половых гормонов в сыворотке: сравнение радиоиммуноанализа и масс-спектрометрии. Стероиды , 67 (3): 151–158. http://dx.doi.org/10.1016/S0039-128X(01)00147-7
Google Scholar
Джури К., Кассар-Малек И., Боннет М. и др., 2007. Активность белков, связывающих жирные кислоты адипоцитов и митохондриальных ферментов в мышцах, как важных индикаторов мраморности крупного рогатого скота. J. Anim. Sci. , 85 (10): 2660–2669. http://dx.doi.org/10.2527/jas.2006-837
CAS Статья PubMed Google Scholar
Krag M.B., Gormsen L.C., Guo Z., et al., 2007. Инсулинорезистентность, индуцированная гормоном роста, связана с повышенным содержанием внутримиоцеллюлярных триглицеридов, но неизменной кинетикой VLDL-триглицеридов. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. , 292 (3): E920 – E927. http://dx.doi.org/10.1152/ajpendo.00374.2006
CAS Статья PubMed Google Scholar
Лафонтан М., 2014. Жировая ткань и нарушение регуляции адипоцитов. Diabetes Metab. , 40 (1): 16–28. http://dx.doi.org/10.1016/j.diabet.2013.08.002
CAS Статья PubMed Google Scholar
Лю Х.M., Chan H.C., Ding G.L. и др., 2015. ФСГ регулирует накопление и перераспределение жира при старении посредством пути Gai / Ca2 + / CREB. Ячейка старения , 14 (3): 409–420. http://dx.doi.org/10.1111/acel.12331
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Ливак К.Дж., Шмитген Т.Д., 2001. Анализ данных относительной экспрессии генов с использованием количественной ПЦР в реальном времени и метода 2 CT. Методы , 25 (4): 402–408.
CAS Статья PubMed Google Scholar
Малник С., Сомин М., Голанд С., 2013. Гонадные стероиды и состав тела, сила и сексуальная функция у мужчин. N. Engl. J. Med. , 369, (25): 2455–2457. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc1313169#SA4
Статья Google Scholar
Медури Г., Charnaux N., Driancourt M.A., et al., 2002. Рецепторы фолликулостимулирующего гормона в ооцитах. J. Clin. Эндокринол. Метаб. , 87 (5): 2266–2276. http://dx.doi.org/10.1210/jcem.87.5.8502
CAS Статья PubMed Google Scholar
Осима Ю., Мацуда К.И., Йошида А. и др., 2007. Локализация рецепторов эстрогена a и ß на суставной поверхности бедренной кости крысы. Acta Histochem. Cytochem., 40 (1): 27–34. http://dx.doi.org/10.1267/ahc.06015
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Пацула Э., Лутрадис Д., Дракакис П. и др., 2003. Экспрессия матричной РНК для рецептора фолликулостимулирующего гормона и рецептора лютеинизирующего гормона в человеческих ооцитах и эмбрионах на доимплантационной стадии. Fertil. Стерил. , 79 (5): 1187–1193. http: // dx.doi.org/10.1016/S0015-0282(03)00071-2
Статья PubMed Google Scholar
Rosen E.D., Hsu C.H., Wang X., et al., 2002. C / EBPα индуцирует адипогенез через PPAR?: Единый путь. Genes Dev. , 16 (1): 22–26. http://dx.doi.org/10.1101/gad.
2
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Руис Дж.А., Герреро Л., Арнау Дж. И др., 2001. Описательный сенсорный анализ мяса бройлеров, получавших рационы, содержащие витамин е или; ß-каротин как антиоксидант и различные дополнительные жиры. Poult. Sci. , 80 (7): 976–982. http://dx.doi.org/10.1093/ps/80.7.976
CAS Статья PubMed Google Scholar
Saez G., Davail S., Gentes G., et al., 2009. Экспрессия генов и содержание белка в зависимости от содержания внутримышечного жира у уток Московии и Пекина. Poult. Sci. , 88 (11): 2382–2391. http://dx.doi.org/10.3382/ps.2009-00208
CAS Статья PubMed Google Scholar
Сауэрс М.Р., МакКоннелл Д., Яннауш М. и др., 2006. Эстрадиол и его метаболиты и их связь с остеоартритом коленного сустава. Arthritis Rheumatol. , 54 (8): 2481–2487. http://dx.doi.org/10.1002/art.22005
CAS Статья Google Scholar
Стоун С.J., Myers H.M., Watkins S.M. и др., 2004. Липопения и нарушения кожного барьера у мышей с дефицитом DGAT2. J. Biol. Chem. , 279, (12): 11767–11776. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M311000200
CAS Статья PubMed Google Scholar
Szanto A., Nagy L., 2005. Ретиноиды потенцируют рецептор, активируемый пролифератором пероксисом? действие в процессах дифференцировки, экспрессии генов и липидного обмена в развивающихся миелоидных клетках.Мол. Pharmacol. , 67 (6): 1935–1943. http://dx.doi.org/10.1124/mol.104.006445
CAS Статья PubMed Google Scholar
Уэбб Э.С., О’Нил Х.А., 2008. Парадокс животного жира и качество мяса. Meat Sci. , 80 (1): 28–36. http://dx.doi.org/10.1016/j.meatsci.2008.05.029
CAS Статья PubMed Google Scholar
Е. М.Х., Чен Дж.Л., Чжао Г.П. и др., 2010. Связь маркеров A-FABP и H-FABP с содержанием внутримышечного жира в курице Beijing-You. Anim. Biotechnol. , 21 (1): 14–24. http://dx.doi.org/10.1080/104
8116
CAS Статья PubMed Google Scholar
Yen C.L.E., Stone S.J., Koliwad S., et al., 2008. Серия тематических обзоров: глицеролипиды. Ферменты DGAT и биосинтез триацилглицерина. J. Lipid Res. , 49 (11): 2283–2301. http://dx.doi.org/10.1194/jlr.R800018-JLR200
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Yu X., Liu R., Zhao G., et al. , 2014. Добавка фолиевой кислоты изменяет метилирование CCAAT / связывающего энхансер белка a, чтобы опосредовать дифференцировку преадипоцитов у кур. Poult. Sci. , 93 (10): 2596–2603. http: // dx.doi.org/10.3382/ps.2014-04027Poult.
Артикул PubMed Google Scholar
Андрогены, селективные модуляторы рецепторов эстрогена
Мэтью Дж., Перкинс Г. Х., Стивенс Т. и др. Первичный рак молочной железы у мужчин: клинические, визуальные и патологические данные у 57 пациентов. AJR Am J Roentgenol . 2008 декабрь 191 (6): 1631-9. [Медлайн].
Volpe CM, Raffetto JD, Collure DW и др. Односторонние образования груди у мужчин: риск рака, их оценка и лечение. Am Surg . 1999 марта 65 (3): 250-3. [Медлайн].
MacIntosh RF, Merrimen JL, Barnes PJ. Применение вероятностного подхода к отчету об аспирации молочной железы тонкой иглой у мужчин. Acta Cytol . 2008 сентябрь-октябрь. 52 (5): 530-4. [Медлайн].
Carlson HE. Подходите к пациенту с гинекомастией. J Clin Endocrinol Metab . 2011 Январь 96 (1): 15-21. [Медлайн].
Fan L, Yang X, Zhang Y, et al.Эндоскопическая подкожная мастэктомия для лечения гинекомастии: отчет о 65 случаях. Хирургическая операция Laparosc Endosc Percutan Tech . 2009 июня 19 (3): e85-90. [Медлайн].
Стекло AR. Гинекомастия. Endocrinol Metab Clin North Am . 1994 23 декабря (4): 825-37. [Медлайн].
Wells JM, Liu Y, Ginter PS, Nguyen MT, Shin SJ. Выяснение случаев атипичной гиперплазии протоков, возникающей при гинекомастии. Гистопатология .2015 Февраль 66 (3): 398-408. [Медлайн].
Braunstein GD. Гинекомастия. N Engl J Med . 1993 18 февраля. 328 (7): 490-5. [Медлайн].
Den Hond E, Dhooge W., Bruckers L, et al. Внутреннее воздействие загрязнителей и половое созревание у фламандских подростков. J Expo Sci Environ Epidemiol . 3 марта 2010 г. [Medline].
Дурмаз Э., Озмерт Э.Н., Эркекоглу П. и др. Уровни фталатов в плазме при пубертатной гинекомастии. Педиатрия . 2010 января 125 (1): e122-9. [Медлайн].
Махони CP. Подростковая гинекомастия. Дифференциальный диагноз и лечение. Детская клиника North Am . 1990 Декабрь 37 (6): 1389-404. [Медлайн].
Маурас Н. Лечение гинекомастии подростков. J Педиатр . 2005 г., апрель, 146 (4): 576; ответ автора 576-7. [Медлайн].
Reinehr T, Kulle A, Barth A, Ackermann J, Lass N, Holterhus PM.Профиль половых гормонов у мальчиков полового созревания с гинекомастией и псевдогинекомастией. J Clin Endocrinol Metab . 2020 1 апреля. 105 (4): [Medline].
Ormandy CJ, Hall RE, Manning DL, et al. Совместная экспрессия и перекрестная регуляция рецепторов пролактина и рецепторов половых стероидных гормонов при раке груди. J Clin Endocrinol Metab . 1997 ноябрь 82 (11): 3692-9. [Медлайн].
Gutzman JH, Miller KK, Schuler LA. Эндогенный пролактин человека, а не экзогенный пролактин человека индуцирует экспрессию рецептора эстрогена альфа и рецептора пролактина и увеличивает чувствительность к эстрогену в клетках рака молочной железы. Дж Стероид Биохим Мол Биол . 2004, январь 88 (1): 69-77. [Медлайн].
Ценг А. младший, Хорнинг С. Дж., Фрейха Ф. С., Рессер К. Дж., Ханниган Дж. Ф. младший, Торти FM. Гинекомастия у больных раком яичек. Прогностическое и терапевтическое значение. Рак . 1985, 15 ноября. 56 (10): 2534-8. [Медлайн].
Сёзу М., Себастьян С., Такаяма К. и др. Избыток эстрогена связан с новыми мутациями увеличения функции, влияющими на ген ароматазы. N Engl J Med . 2003 8 мая. 348 (19): 1855-65. [Медлайн].
Томпсон Д.Ф., Картер-младший. Лекарственная гинекомастия. Фармакотерапия . 1993 Янв-Фев. 13 (1): 37-45. [Медлайн].
Экман А., Добс А. Гинекомастия, вызванная лекарствами. Мнение экспертов по лекарствам . 2008 7 ноября (6): 691-702. [Медлайн].
Nuttall FQ, Warrier RS, Gannon MC. Гинекомастия и лекарства: критическая оценка литературы. евро J Clin Pharmacol . 2015 май. 71 (5): 569-78. [Медлайн]. [Полный текст].
Henley DV, Lipson N, Korach KS, Bloch CA. Препубертатная гинекомастия связана с маслами лаванды и чайного дерева. N Engl J Med . 2007 г., 1. 356 (5): 479-85. [Медлайн].
Hagberg KW, Divan HA, Fang SC, Nickel JC, Jick SS. Риск гинекомастии и рака груди, связанный с использованием ингибиторов 5-альфа-редуктазы при доброкачественной гиперплазии простаты. Clin Epidemiol . 2017 10 февраля. 9: 83-91. [Медлайн]. [Полный текст].
Кенни Дж., Дерхольт К., Гибб Д.М., Джадд А., Руководящий комитет совместного педиатрического исследования ВИЧ (CHIPS). Кто заболевает тяжелой гинекомастией среди ВИЧ-инфицированных детей в Соединенном Королевстве и Ирландии ?. Pediatr Infect Dis J . 2017 марта 36 (3): 307-10. [Медлайн].
Njuguna C, Swart A, Blockman M и др. О случаях гинекомастии, связанной с антиретровирусными препаратами, сообщалось на Национальную горячую линию для медицинских работников по вопросам ВИЧ и туберкулеза в Южной Африке. AIDS Res Ther . 2016. 13:40. [Медлайн]. [Полный текст].
Ordaz DL, Thompson JK. Гинекомастия и психологическое функционирование: обзор литературы. Изображение тела . 2015 Сентябрь 15: 141-8. [Медлайн].
Сэр E, Ucer O, Aksoy A, Gungor M, Ceylan Y. Сексуальная функция и гормональный профиль у молодых взрослых мужчин с идиопатической гинекомастией: сравнение со здоровым контролем. Грудь . 2016 22 января. 36 (1): 1-4.[Медлайн].
Telegrafo M, Introna T, Coi L, et al. УЗИ груди как метод первичной визуализации для диагностики гинекомастии. Г Чир . 2016 май-июнь. 37 (3): 118-22. [Медлайн].
Рамадан С.У., Гохарман Д., Качар М. и др. Оценка васкуляризации с помощью цветного допплера при гинекомастии. Интервал диагностики Радиол. . 2010 марта 16 (1): 38-44. [Медлайн]. [Полный текст].
Mieritz MG, Christiansen P, Jensen MB, et al.Гинекомастия у 786 взрослых мужчин: клинико-биохимические данные. евро J Эндокринол . 2017 май. 176 (5): 555-66. [Медлайн]. [Полный текст].
Innocenti A, Melita D, Mori F, Ciancio F, Innocenti M. Управление гинекомастией у пациентов с разными типами телосложения: соображения по 312 последовательным леченным случаям. Энн Пласт Сург . 2017 май. 78 (5): 492-6. [Медлайн]. [Полный текст].
Plourde PV, Кулин HE, Santner SJ.Кломифен в лечении гинекомастии у подростков. Клинические и эндокринные исследования. Ам Дж. Дис Детский . 1983 ноябрь 137 (11): 1080-2. [Медлайн].
Бедогнетти Д., Рубаготти А., Конти Г. и др. Открытое рандомизированное многоцентровое исследование фазы 3, в котором сравнивается эффективность двух схем введения тамоксифена в предотвращении гинекомастии, вызванной монотерапией бикалутамидом у пациентов с раком простаты. Евро Урол . 2009 19 мая. [Medline].
Ghadjar P, Aebersold DM, Albrecht C, et al.Стратегии лечения для предотвращения и уменьшения гинекомастии и / или боли в груди, вызванной антиандрогенной терапией рака простаты: Заявление рабочей группы DEGRO по раку простаты. Страхлентер Онкол . 2020 12 марта. [Medline]. [Полный текст].
Boccardo F, Rubagotti A, Battaglia M, et al. Оценка тамоксифена и анастрозола в профилактике гинекомастии и боли в груди, вызванной монотерапией рака простаты бикалутамидом. Дж Клин Онкол .2005 г., 1. 23 (4): 808-15. [Медлайн].
Джонс Д. Д., Холт С. Д., Сёртиз П. и др. Сравнение даназола и плацебо в лечении идиопатической гинекомастии у взрослых: результаты проспективного исследования с участием 55 пациентов. Ann R Coll Surg Engl . 1990 сентябрь 72 (5): 296-8. [Медлайн]. [Полный текст].
Colombo-Benkmann M, Buse B, Stern J, et al. Показания и результаты хирургического лечения мужской гинекомастии. Am J Surg .1999 июл.178 (1): 60-3. [Медлайн].
Davanco RA, Sabino Neto M, Garcia EB, et al. Качество жизни при хирургическом лечении гинекомастии. Эстетическая пластическая хирургия . 25 октября 2008 г. [Medline].
Ridha H, Colville RJ, Vesely MJ. Насколько довольны пациенты после операции по уменьшению гинекомастии? Дж Пласт Реконстр Эстет Сург . 28 августа 2008 г. [Medline].
Бенито-Руис Дж., Райгоса М., Манзано М. и др.Оценка бритвы для хряща с отсасыванием плюс липосакция для лечения гинекомастии. Aesthet Surg J . 2009 июль-авг. 29 (4): 302-9. [Медлайн].
Хаммонд, округ Колумбия. Хирургическая коррекция гинекомастии. Пласт Реконстр Сург . 2009 июль 124 (1 приложение): 61e-68e. [Медлайн].
Эль Ноамани С., Табет А.М., Энаб А.А. и др. Гинекомастия высокой степени: хирургическая коррекция и возможное влияние на эректильную функцию. Дж. Секс Мед .2 марта 2010 г. [Medline].
Laituri CA, Garey CL, Ostlie DJ, et al. Лечение подростковой гинекомастии. J Педиатр Хирург . 2010 Март 45 (3): 650-4. [Медлайн].
Brown RH, Chang DK, Siy R, Friedman J. Тенденции хирургической коррекции гинекомастии. Семин Пласт Сург . 2015 май. 29 (2): 122-30. [Медлайн]. [Полный текст].
Lapid O, Klinkenbijl JH, Oomen MW, van Wingerden JJ. Хирургия гинекомастии в Нидерландах: что, почему, кто, где…. Дж Пласт Реконстр Эстет Сург . 2014 май. 67 (5): 702-6. [Медлайн].
Kasielska-Trojan A, Antoszewski B. Хирургия гинекомастии — влияние на качество жизни: проспективное исследование методом случай-контроль. Энн Пласт Сург . 2017 Март 78 (3): 264-8. [Медлайн].
Zavlin D, Jubbal KT, Friedman JD, Echo A. Осложнения и исходы после операции по гинекомастии: анализ 204 детских и 1583 взрослых случаев из национальной многоцентровой базы данных. Эстетическая пластическая хирургия . 2017 г. 41 (4): 761-7. [Медлайн].
Gruntmanis U, Braunstein GD. Лечение гинекомастии. Curr Opin Investigations Drugs . 2001 Май. 2 (5): 643-9. [Медлайн].
Trelles MA, Mordon SR, Bonanad E, Moreno Moraga J, Heckmann A, Unglaub F и др. Лазерный липолиз в лечении гинекомастии: проспективное исследование с участием 28 пациентов. Lasers Med Sci . 2013 28 февраля (2): 375-82.[Медлайн].
«Выражение, действие и регуляция трансформирующего фактора роста Alph» Андреа С. Купп и Майкла К. Скиннера
Название
Выражение, действие и регулирование трансформирующего роста Фактор альфа и рецептор эпидермального фактора роста Во время эмбрионального и перинатального развития семенников крысы
Аннотация
Целью настоящего исследования было расширить предыдущие наблюдения и изучить характер экспрессии и эффекты трансформирующего фактора роста альфа (TGFα) и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) на морфогенез и рост эмбриональных семенников.Экспрессию TGFα определяли после морфологического определения пола (образование семенного канатика на 13-й день эмбриона [ED13]) через перинатальное развитие семенников (5-й постнатальный день [PD5]) с помощью процедуры количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Экспрессия информационной РНК (мРНК) для TGFα оказалась более динамичной во время развития семенников по сравнению с экспрессией мРНК для EGFR. Сообщение для TGFα было снижено на ED16 и PD4 и повышено на PD0 во время развития яичек.
Навигация по записям
Онлайн по контуру фотку обрезать: Обрезать фото онлайн бесплатно — обрезка без потери качества!
Онлайн поиск шрифта: Как определить шрифт по изображению
Добавить комментарий Отменить ответ
Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *
Комментарий *
Имя *
Email *
Сайт

Рубрики
Photoshop
Идеи
Кисти
Советы
Уроки
Шаблоны
Эффекты
Разное
2024 © Все права защищены.

Группа 0d 7d 9628 278
FSH
ФРБИ-2
FRBI-3

Как в фотошопе отменить несколько последних действий. Как отменить действие в «Фотошопе CS6»: три простых способа

Как применять горячие клавиши в фотошопе для отмены действия

Пакетная обработка:

Как отменить выделение в фотошопе

Восстановить историю (Архивный ластик)

Как отменить последнее действие в фотошопе

Архивная кисть

Как отменить несколько действий в фотошопе

Палитра Actions (Операции)

Как отмотать назад в фотошопе. Как отменить действие в «Фотошопе CS6»: три простых способа

С помощью комбинации клавиш

Используйте настройки

Отмена с помощью горячих клавиш

Возвращение с помощью палитры «История»

Читайте также…

Как отменить действие в адоб фотошоп. Как сделать отмену последнего действия в фотошопе если вы накосячили

Способ №2. Команда меню «Шаг назад»

Способ №3. Использование палитры истории

Отмена с помощью горячих клавиш

Возвращение с помощью палитры «История»

Основные сведения о работе в программе «Фотошоп»

Какие причины бывают для отмены действий?

Отмена через меню «Редактирование»

Отмена через окно «История»

Основные сведения о работе в программе «Фотошоп»

Какие причины бывают для отмены действий?

Отмена через меню «Редактирование»

Отмена через окно «История»

Вернуть отмененное действие клавиши. Как на компьютере вернуть последнее действие

Способ 1: Встроенная функция Windows

Способ 2: Отмена действий в программах

Способ 3: Восстановление системы

Отмена действий

Возврат действий

Повтор действий

Как применять горячие клавиши в фотошопе для отмены действия

Как отменить выделение в фотошопе

Как отменить последнее действие в фотошопе

Как сделать шаг назад в фотошопе

Как отменить несколько действий в фотошопе

Видео: отмена действия в фотошопе

Как отменить действие на компьютере

Инструкция

Видео: Как отменить последнее действие на Windows 7!

Как отменить последнее действие на компьютере? Восстановление операционной системы

Что это?

Автоматически и вручную

Что выбрать?

Восстановление данных тоже важно

Как отменить последние действия на компьютере

Отмена последнего действия в Microsoft Word

Отмена действия с помощью комбинации клавиш

Отмена последнего действия с помощью кнопки на панели быстрого действия

Возврат последних действий

4 Клавиши для работы с панелью «Пластика» (Keys for using in the Liquify toolbox)

Горячие клавиши Adobe Camera Raw

Новые возможности Photoshop версии 2018 (20.0) | GraphiCC.ru

механизмов стимулированного активином синтеза ФСГ: история свиньи и FOX1 | Биология размножения

Аннотация

Введение

Механическое понимание синтеза ФСГ: преодоление препятствий

Активационная регуляция транскрипции FSHB: каноническая сигнализация

История свиньи и лисы

Foxl2 Регулирование транскрипции FSHB: только для свиней?

Закрытие связи между Activin Signaling и Foxl2

Роль Foxl2 в синтезе ФСГ in vivo

Роль Foxl2 в синтезе человеческого ФСГ?

Перспективы на будущее

Благодарность

Список литературы

.

Заметки автора

Определить роль ингибитора связывания рецептора ФСГ в регуляции развития фолликулов яичников и экспрессии ФСГР и ERα у мышей

1. Введение

2. Материалы и методы

2.1. Получение ингибитора связывания рецептора ФСГ (FRBI)

2.2. Лечение животных

2.3. Сбор образцов и измерения

2.4. Гистологические наблюдения и измерение яичников и фолликулов

2,5. ОТ-ПЦР в реальном времени (qRT-PCR) мРНК FSHR и ER